Centralni antitusici – koliko je opravdana primjena i u kojim slučajevima?

Primjena centralnih antitusika ne bi trebala imati mjesto u pedijatrijskoj populaciji zbog nedovoljno studija o učinkovitosti takvih lijekova kod djece. Kašalj kod te populacije možemo liječiti tradicionalnim biljnim lijekovima ili nefarmakološkim mjerama.

Autorica članka: Ana Močić, mag.pharm., inPharma 82

Kašalj je refleksna radnja tijekom koje, prilikom izdisaja, dolazi do izbacivanja zraka iz pluća s ciljem odstranjivanja i izbacivanja sadržaja iz dišnih puteva. Centar za kašalj nalazi se u mozgu, a stimuliraju ga živci čiji se završeci nalaze ispod površinskog sloja respiratornih puteva. Ako je površinski sloj iz nekog razloga oštećen, završeci živaca primaju podražaj, signal putuje u mozak koji onda povratno šalje refleks na kašalj.

Kašalj kategoriziramo kao simptom stanja ili bolesti, pa ga na taj način simptomatski i liječimo. Odluku o izboru lijeka donosimo u interakciji s pacijentom koji subjektivno opisuje svoje tegobe i način na koji kašlje. Kašalj često nije jasno definiran, pa u tom slučaju nastojimo otkloniti onaj iritirajući, suhi dio kašlja, a nakon toga liječimo produktivni dio, ako do njega dođe.

Kašalj prema trajanju možemo podijeliti na akutni – traje do tri tjedna, subakutni – traje tri do osam tjedana i kronični – traje dulje od osam tjedana.

Općenito se radi o vrlo neugodnom simptomu koji narušava cjelokupnu kvalitetu života oboljelog.

Kako djelovati na suhi kašalj?

Lijekovi koji blokiraju refleks kašlja nazivaju se antitusici. Koriste se u situacijama kada je kašalj suh i izaziva nepotrebnu iritaciju sluznice. U ublažavanju takvog kašlja možemo djelovati na dva načina:

mehanički: zaštitom respiratornih puteva djelatnom tvari koja ih oblaže i na taj način smanjuje kontakt iritansa sa sluznicom (bijeli sljez, islandski lišaj, trputac, lipa);
djelovanjem direktno na centar za kašalj u produljenoj leđnoj moždini te time sprječavanjem refleksa kašlja (butamirat, dekstrometorfan, folkodin…).

Ako na kašalj djelujemo centralno, obično se zbog boljeg sigurnosnog profila počinje s butamiratom ili dekstrometorfanom. Ako nisu dovoljno učinkoviti, onda u obzir dolazi kodein, uz rizik izazivanja ovisnosti i drugih nuspojava opioida.

Kao centralni antitusik, morfin se najviše koristi kod malignih, terminalnih dijagnoza, kada su uz antitusički važni i sedacijski i analgetski učinak.

Osvrt na primjenu centralnih antitusika

Centralni antitusici s neopioidnim djelovanjem

Butamirat je neopioidni antitusik koji umiruje kašalj djelujući na centar za kašalj u središnjem živčanom sustavu. Osim što koči refleks kašlja, butamirat djeluje umjereno spazmolitički na mišiće bronha. Općenito se dobro podnosi te su nuspojave poput osipa, mučnine, proljeva ili vrtoglavice veoma rijetke i obično nestaju tijekom liječenja, pa je rijetko potrebno smanjiti dozu.

Može se primjenjivati već nakon navršene 1. godine života, ali se kod mlađih od 12 godina ne primjenjuje dulje od tri dana. Kod starijih od 12 godina, njegova primjena ograničena je na pet dana. Doze su od 4 mg tri puta na dan za malu djecu, do 24 mg tri puta na dan za odrasle osobe.

Tablica 1. Pojedinačna doza butamirata prema dobi

DOB	DOZA BUTAMIRATA
Djeca u dobi od 6 mjeseci do 1 godine	2 mg/4 puta na dan
Djeca u dobi od 1-3 godine	4 mg/3 puta na dan
Djeca u dobi od 3-6 godina	8 mg/3 puta na dan
Djeca u dobi od 6-9 godina	12 mg/3 puta na dan
Djeca u dobi od 9-12 godina	12 mg/4 puta na dan
Adolescenti stariji od 12 godina	12 mg/4 puta na dan
Odrasli	24 mg/3 puta na dan

Butamirat se ne preporučuje trudnicama i dojiljama kao ni bolesnicima s depresijom disanja i hipoventilacijom. Ne preporučuje se istovremena primjena s ekspektoransima, jer može doći do zadržavanja sluzi u dišnom sustavu, čime se povećava rizik od infekcije dišnih puteva i bronhospazma. Važno je naglasiti da ne uzrokuje ovisnost, jer ne pripada skupini opioidnih antitusika.

Centralni antitusici s opioidnim djelovanjem

Opioidni lijekovi, osim što su analgetici, imaju i antitusičko djelovanje. Koristimo ih u situacijama kada smo isprobali sve druge načine zaustavljanja kašlja, a oni nisu donijeli olakšanje pacijentu. Djeluju tako da blokiraju centar za kašalj u produljenoj leđnoj moždini te snažno sprječavaju refleks na kašalj, neovisno o uzroku nadražaja. Razlikuju se po jačini antitusičkog djelovanja i po snazi nuspojava koje izazivaju. To su: kodein, folkodin, dekstrometorfan i morfin.

Tablica 2. Usporedba jačine djelovanja, nuspojava i razvoja ovisnosti centralnih opioidnih antitusika

ANTITUSIK	JAČINA DJELOVANJA	NUSPOJAVE	OVISNOST
Kodein	XXX	XXX	XXX
Folkodin	XX	XX	XX
Dekstrometorfan	X	X	X
Morfin	XXXX	XXXX	XXXX

Kodein

Kodeinje tzv. centralni antitusik s opioidnim djelovanjem čije je antitusičko djelovanje praćeno sedativnim učinkom, zbog čega se treba primjenjivati uvečer.

Osim toga ima brojne druge nuspojave (mučninu, vrtoglavicu, glavobolju, pospanost, opstipaciju, navikavanje) pa je njegova primjena uglavnom rezervirana za slučajeve upornijeg, dugotrajnijeg te ozbiljnijeg suhog kašlja, kada se ostalim pripravcima nije postiglo očekivano olakšanje, te u slučajevima kada je kašalj tijekom noći posebno uporan i time otežava san i odmor.

Treba ga koristiti u najmanjoj učinkovitoj dozi, tijekom najkraćeg mogućeg razdoblja. Prosječna pojedinačna doza iznosi 30 mg, a smije se uzeti 4 puta na dan, u razmacima ne kraćim od 6 sati. Dobro se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, a djelovanje mu nastupa 30 minuta nakon primjene. Maksimalne plazmatske koncentracije postižu se 1 sat nakon primjene, kada je i njegov antitusički učinak najizraženiji.

Kodein se ne smije koristiti kod djece mlađe od 12 godina zbog rizika od toksičnosti opioida, i to radi varijabilnog metabolizma kodeina u morfin. Potrebno je upozoriti pacijente na moguće štetne učinke kao i na visok rizik od navikavanja.

Tablica 3. Pojedinačna doza kodeina prema dobi

DOB	DOZA KODEINA
Djeca mlađa od 12 godina	Ne smije se primjenjivati!
Djeca u dobi od 12-18 godina	0,5-1 mg/kg svakih 6 sati (max. 240 mg/dan)
Odrasli	30-60 mg/4 puta na dan (max 240 mg/dan)

Posebna upozorenja – potrebno ga je primjenjivati s oprezom kod bolesnika s oštećenom funkcijom jetre i bubrega, s epilepsijom, zatajenjem srca, hipotireozom, mijastenijom gravis kao i kod osoba starije životne dobi. Postoji rizik od razvoja ovisnosti kod primjene dulje od tri dana. Istodobna primjena sa sedativnim lijekovima (benzodiazepini) može rezultirati sedacijom, respiratornom depresijom, komom i smrću.

Bezreceptni režim – kodein možemo naći u bezreceptnom režimu unutar kombiniranih pripravaka zajedno s paracetamolom, propifenazonom i kofeinom, ali u dozi od 10 mg. Takvi pripravci najviše se upotrebljavaju kod migrena. Navedena doza kodeina trebala bi sinergistički djelovati na jačanje analgetskog učinka.

Laka dostupnost kodeinskih pripravaka, neinformiranost pacijenata o mogućim rizicima i nuspojavama i nedostatan medicinski nadzor pri uporabi tih pripravaka, razlozi su koji upućuju na potrebu za stvaranjem preventivnih mjera koje bi ljekarnicima omogućile ograničavanje pogrešne upotrebe i zlouporabe kodeinskih pripravaka.

Pri ponovljenoj svakodnevnoj uporabi duljoj od 3 dana, glavobolje i migrene mogu se pogoršati, odnosno javlja se glavobolja uzrokovana prekomjernom, produljenom i pogrešnom uporabom lijeka. Pri produljenom korištenju viših doza može doći do razvoja tolerancije i fizičke ovisnosti. Sedacija, osjećaj zadovoljstva, opuštenost, mišićna relaksacija i euforija učinci su kodeina na centralni živčani sustav koji potenciraju pogrešnu uporabu i zlouporabu.

Iako novija saznanja pokazuju da je malo vjerojatno da bi tako mala doza kodeina mogla uzrokovati ovisnost, preporuča se primjena od samo 3 dana u kontinuitetu, i to zbog varijabilnosti u metabolizmu kodeina i mogućnosti za pretvorbu u morfin.

Varijabilnosti u metabolizmu kodeina – kodein se metabolizira putem jetrenog enzima CYP2D6 u morfin, njegov aktivni metabolit. Ako bolesnik ima nedostatak tog enzima, ili mu on u potpunosti manjka, neće biti u mogućnosti postići odgovarajući terapijski učinak. Statistika pokazuje da oko 7% bjelačke populacije može imati nedostatak tog enzima.

Druga varijabilnost metabolizma događa se ako je pacijent brz ili vrlo brz metabolizator, što naravno povećava rizik od razvoja toksičnosti opioida.

Folkodin

Folkodinhidrat je derivat morfina i pripada skupini antitusika sa središnjim djelovanjem. Djeluje na centar za kašalj u produljenoj moždini inhibirajući refleks kašlja. Također ima blago sedativno i slabo analgetičko djelovanje. Njegovi depresorni učinci na disanje manji su od onih kod morfina.

Možemo ga dozirati kod odraslih i djece starije od 12 godina tako da uzmu 10-20 mg tri puta na dan. Maksimalna dnevna doza iznosi 60 mg, a razmak između pojedinih doza ne smije biti kraći od 4 sata. Odnos antitusičkog i sedativno opioidnog djelovanja kod folkodina ovisi o dozi ili kombinaciji s psihoaktivnim supstancijama.

Tablica 4. Pojedinačna doza folkodina prema dobi

DOB	DOZA FOLKODINA
Pedijatrijska populacija	Ne smije se primjenjivati!
Odrasli i adolescenti stariji od 12 godina	10-20 mg/3 puta na dan
Starije osobe	10 mg/3 puta dan

Upotreba folkodina vezana je uz brojna upozorenja i kontraindikacije. Treba ga oprezno koristiti kod osoba koje imaju smanjenu respiratornu rezervu, jer u određenoj mjeri suprimira funkciju centra za disanje, oslobađa histamin, umiruje podražaje na kašalj i smanjuje sekreciju. Također, kod pacijenata liječenih folkodinom prijavljene su teške kožne nuspojave (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne, a najčešće se javljaju u prvom tjednu liječenja. Pacijente je potrebno savjetovati o znakovima i simptomima te pažljivo pratiti pojavu kožnih reakcija.

Istodobna primjena folkodina i sedativnih lijekova kao što su benzodiazepini ili lijekovi srodni benzodiazepinima može rezultirati sedacijom, respiratornom depresijom, komom i smrću. Zbog tih rizika, istodobno propisivanje folkodina s takvim sedativnim lijekovima treba biti rezervirano za pacijente za koje zamjenske metode liječenja nisu moguće, ali i tada u najmanjoj mogućoj dozi i tijekom najkraćeg razdoblja.

Folkodin se ne smije primjenjivati istodobno s inhibitorima monoaminooksidaze (MAO inhibitorima) kao i u razdoblju unutar 2 tjedna nakon uzimanja njihove zadnje doze. Također, može pojačati djelovanje opioidnih analgetika, sedativa (fenotiazina i tricikličkih antidepresiva), hipnotika, barbiturata, alkohola i ostalih depresora središnjeg živčanog sustava. Može pojačati i hipotenzivni učinak antihipertenziva i diuretika. Pacijentima je važno naglasiti i da duža primjena može razviti ovisnost.

Predoziranje – U slučaju predoziranja folkodinom mogu se pojaviti konfuzija, somnolencija, uzbuđenost, respiratorna depresija, hipotonija i kardiovaskularni zastoj. U slučaju predoziranja ispire se želudac, primjenjuju se aktivni ugljen i postupci za održavanje funkcija srca i disanja. Lijek izbora za uspostavljanje suprimirane funkcije disanja je nalokson. Toksična doza za djecu je 200 mg folkodina.

Usporedba učinka folkodin/kodein – eliminacija folkodina je spora, s poluvijekom koji u prosjeku iznosi 50,1 sat, zbog čega njegovi učinci traju duže u usporedbi s kodeinom.

Utjecaj EMA-e na upotrebu folkodina u zemljama Europe – Europska agencija za lijekove (EMA) započela je ocjenu lijekova koji sadrže folkodin nakon pojave sumnji da njihova primjena može izazvati rizik od razvoja anafilaktičkih reakcija na određene lijekove, i to neuromuskularne blokatore (neuromuscular blocking agents, NMBA). Folkodin se primjenjuje u liječenju neproduktivnog (suhog) kašlja odraslih osoba i djece, a neuromuskularni blokatori primjenjuju se kod opće anestezije za sprječavanje spontanih mišićnih pokreta da bi se poboljšali operativni uvjeti. Predmetnu ocjenu zatražila je Francuska agencija za lijekove (ANSM) nakon zaprimanja preliminarnih rezultata iz ispitivanja koje je provedeno u Francuskoj (ALPHO ispitivanje). Naime, rezultati ispitivanja upućuju na to da primjena folkodina do 12 mjeseci prije opće anestezije može povećati rizik od anafilaktičke reakcije povezane s neuromuskularnim blokatorima. Temeljem tih rezultata, ANSM kao mjeru opreza razmatra obustavu primjene lijekova koji sadrže folkodin u Francuskoj.

Dekstrometorfan

Dekstrometorfan je derivat morfinana (ne morfina!) i u potpunosti je sintetska molekula. Ima učinkovito antitusičko djelovanje bez popratnog analgetskog učinka. Jako rijetko izaziva nuspojave (pospanost, vrtoglavica, opstipacija). Upotreba je dozvoljena kod starijih od 12 godina, a maksimalna dnevna doza je 90 mg.

Dekstrometorfan je u Hrvatskoj u bezreceptnom režimu, dostupan u kombinaciji s paracetamolom i pseudoefedrinom. Potreban je oprez kod istovremene primjene dekstrometorfana i nekih antidepresiva (SSRI i MAO-inhibitori) jer može doći do povišenog tlaka i ubrzanog rada srca.

Tablica 5. Pojedinačna doza dekstrometorfana prema dobi

DOB	DOZA DEKSTROMETORFANA
Djeca do 4 godine	Ne smije se koristiti.
Djeca od 4-6 godina	3,5 mg/svaka 4 sata
Djeca od 6-12 godina	7 mg/ svaka 4 sata
Djeca starija od 12 godina i odrasli	30 mg/svakih 6-8 sati

U jednom kliničkom ispitivanju bolesnika s kroničnim stabilnim kašljem, kodein (20 mg) i dekstrometorfan (20 mg) pokazali su se jednako učinkovitima u smanjenju učestalosti kašlja.

Morfin

Morfin je prirodni alkaloid opijuma. Po svom primarnom djelovanju je analgetik. Također, ovisno o dozi, ima učinke antitusika, sedativa, trankvilizatora i antidiuretika. Ima depresivno djelovanje na disanje i centre za kašalj čak i u terapijskim dozama. Osim centralnog, ima i periferne učinke na druge organske sustave, pa uzrokuje konstipaciju, usporenu pasažu želuca, urtikariju, pruritus. Rijetko se daje za indikaciju suhog kašlja, osim ako nije u sklopu težih dijagnoza kao što je karcinom, kada pacijent treba centralno djelovanje lijeka na svim razinama.

Kod pacijenata koji nisu odgovarali na dozu od 5 mg dva puta na dan, doza se povisuje na 10 mg dva puta na dan. Bolesnike treba upozoriti na sve potencijalne štetne učinke i nuspojave.

Antitusici i djeca

Potrebno je naglasiti da se u više od 85% slučajeva respiratornih infekcija, pa i akutnog bronhitisa, radi o virusnim uzročnicima. Zato u većini slučajeva antibioticima nema mjesta u liječenju akutnog virusnog bronhitisa. Neopravdanom upotrebom pogodujemo širenju bakterijske rezistencije na antibiotike i povećavamo rizik nastanka alergijskih reakcija.

Kašalj kao respiratorni simptom kod djece ima svoj tijek i treba ga liječiti pod nadzorom liječnika. Ako je potrebno, akutno se primjenjuju inhalacijski kortikosteroidi (budezonid), bronhodilatatori kratkog djelovanja (salbutamol) ili antihistaminici.

Biljni lijekovi – prvi način uklanjanja simptoma suhog kašlja

Bijeli sljez (Althaea officinalis) – Ljekovite i djelotvorne tvari u sljezu su sluz, škrob, šećer, pektin, tanin, masno ulje, mineralne soli itd. Zahvaljujući takvom kemijskom sastavu biljke, sljez se primjenjuje kod različitih tegoba dišnog, probavnog i urinarnog sustava. U medicini smatra jednim od najboljih sredstava za oblaganje sluznice. Takvo djelovanje ima upravo zahvaljujući visokom sadržaju sluzi. Mekana i skliska struktura sluzi omogućuje prianjanje na sluznicu, pa je štiti i ublažava iritacije. U dišnom sustavu ekstrakt te biljke umanjuje spazam mišića i oblaže sluznicu, pa tako umiruje suhi, nadražajni kašalj. Vrlo je djelotvorno biljno sredstvo za ublažavanje kašlja, ali i infekcija grla.

Trputac (Plantago lanceolata L.) – Najviše se koriste listovi u kojima su glavni sastojci trijeslovine, sluzi i iridoidni glikozid aukubin te katalpol. Njegova sluz oblaže sluznicu grla i ždrijela stvarajući zaštitni sloj pomoću kojeg se mehanički sprječava podražaj na kašalj, poboljšava izlučivanje sluzi i iskašljavanje, te smiruje upala sluznice usne šupljine i ždrijela.

Bršljan (Hedera helix L. folium) – Pripravci na bazi bršljana najviše se koriste kod suhog, nadražujućeg kašlja koji iscrpljuje organizam. Lokalno potiču vodenu produkciju sluznih žlijezda bronha, bez djelovanja na centar za kašalj u mozgu i tako ga smiruju. Kod produktivnog kašlja razrjeđuju nakupljeni sekret i tako olakšavaju iskašljavanje.

Važno je naglasiti da je bršljan jedna od rijetkih biljaka koja pomaže kod obje vrste kašlja.

Cvijet lipe (Tilia cordata) – U sastavu cvijeta lipe nalazi se 1% flavonoida i 10% sluzavih tvari (arabinogalaktani). Sluzave tvari oblažu sluznicu dišnih puteva i tako olakšavaju iskašljavanje te umanjuju osjećaj grebanja u grlu. Cvijet lipe također djeluje dijaforetično (potiče znojenje i izmokravanje) te tako utječe na ubrzavanje procesa ozdravljenja.

Nefarmakološke mjere

Pacijente je važno podsjetiti da:

Obilna hidracija pridonosi razrijeđivanju sluzi.
Spavanje na povišenom osloncu, pod kutem od 45 stupnjeva, smanjuje refleks na kašalj.
Učinkovite su učestale inhalacije vodenom parom.
Vrlo je korisno povećavanje vlažnosti zraka u prostoriji u kojoj se boravi (primjena difuzora) jer suhi zrak u prostoru isušuje sluznicu dišnog sustava i pojačava nagon za kašljanjem.

Literatura:

Lam SHF, Homme J, Avarello J, Heins A, Pauze D, Mace S, Dietrich A, Stoner M, Chumpitazi CE, Saidinejad M. Use of antitussive medications in acute cough in young children. J Am Coll Emerg Physicians Open. 2021 Jun 18;2(3):e12467. doi: 10.1002/emp2.12467. PMID: 34179887; PMCID: PMC8212563.

Korppi M, Laurikainen K, Pietikäinen M, Silvasti M. Antitussives in the treatment of acute transient cough in children. Acta Paediatr Scand. 1991;80(10):969‐971.

Taylor JA, Novack AH, Almquist JR, Rogers JE. Efficacy of cough suppressants in children. J Pediatr. 1993;122(5 Pt 1):799‐802.

Carr BC. Efficacy, abuse, and toxicity of over‐the‐counter cough and cold medicines in the pediatric population. Curr Opin Pediatr. 2006;18(2):184‐188.

Allergy to Neuromuscular Blocking Agents and Pholcodine Exposure (ALPHO), https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02250729

Sadleir et al. Relationship of perioperative anaphylaxis to neuromuscular blocking agents, obesity, and pholcodine consumption: a case-control study. Br J Anaesth (2021) May;126(5):940-948. doi: 10.1016/j.bja.2020.12.018. Epub 2021 Jan 14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33454050/