Hipotireoza je stanje smanjene funkcije štitnjače ili izostanka učinka hormona štitnjače u stanicama. Prema opservacijskim studijama, prevalencija tog stanja varira od 0,1-2,0%, dok je prevalencija supkliničke hipotireoze 4-10% kod odraslih bolesnika. Bolesti štitnjače općenito su dominantno ženske bolesti, pa se i hipotireoza javlja 5-20 puta više kod žena nego kod muškaraca.
Najpouzdaniji test za otkrivanje hipotireoze je koncentracija TSH u serumu. Povišena vrijednost TSH upućuje na hipotireozu, a potom se određuje koncentracija ukupnog tiroksina (T4) ili slobodnog tiroksina (fT4). Testovi koji se često koriste za procjenu statusa hormona štitnjače uključuju TSH i fT4 testove. Normalna vrijednost za laboratorijski test utvrđuje se mjerenjem hormona u velikoj populaciji zdravih osoba i pronalaženjem normalnog referentnog raspona. Normalni rasponi za testove štitnjače mogu se neznatno razlikovati među različitim laboratorijima, pa je referentna vrijednost TSH od 0,4-5,2 mIU/L, a referentna vrijednost fT4 od 11,5-22,7 pmol/L. Referentna vrijednost fT3 je od 3,5-6,5 pmol/L.
Razine ukupnog T4 i ukupnog T3 mjere vezani i slobodni hormon štitnjače u krvi. Na te razine utječu mnogi čimbenici koji utječu na razinu proteina u tijelu, uključujući lijekove, spolne hormone i bolesti jetre. Normalna razina ukupnog T4 kod odraslih osoba kreće se od 58-140 nmol/L, a ukupnog T3 kod odraslih osoba od 0,92-2,79 nmol/L. TSH ne možemo gledati samostalno, jer posebno pod terapijom, oscilira tijekom dana. U primarnoj hipotireozi povišena je koncentracija TSH (iznad referentnih vrijednosti) te snižena serumska koncentracija fT4. U slučaju kada je koncentracija TSH povišena, a koncentracija fT4 u referentnom intervalu, govorimo o supkliničkoj hipotireozi.
Koncentracija TSH je podložna promjenama, odnosno različitim ciljevima u liječenju, ako se pacijenti nalaze u nekim specifičnim stanjima. Trudnoća, anamneza raka štitnjače, povijest bolesti hipofize i starija dob, situacije su kada se TSH optimalno održava u različitim rasponima prema uputama endokrinologa. U prvom trimestru trudnoće težimo vrijednosti TSH manjoj od 2,5 mIU/L, a u drugom i trećem trimestru TSH može biti do 3 mIU/L. S obzirom da vrijednost TSH može biti ovisna i o godinama, etničkoj pripadnosti kao i komorbiditetima, bilo bi dobro imati individualan pristup liječenju hipotireoze.
Budući da se bolesti štitnjače ne smatraju životno ugrožavajućima te se za oboljele očekuje podjednaka duljina života kao i kod opće populacije, upravo se procjena kvalitete života osoba s hipotireozom smatra klinički značajnom za procjenu zdravstvenog statusa.
Poremećaji funkcije štitnjače
Rezultati testiranja funkcioniranja štitnjače mogu biti izrazito abnormalni kada pacijent pokazuje samo minimalne simptome, kao što i funkcioniranje štitnjače može biti samo blago promijenjeno premda pacijent pokazuje klasične simptome kao što su problemi s tjelesnom težinom, netolerancijom topline ili hladnoće, palpitacijama, pamćenjem, umorom i slično. Upravo zbog toga, predloženo je da intenzitet tireotoksičnih simptoma ne korelira sa stupnjem odstupanja od referentnih vrijednosti na testovima funkcije štitnjače. Unatoč nedostatku povezanosti između razina hormona i simptoma, pronađena je značajna korelacija između starije dobi i blažih simptoma hipertireoze. Manje je prisutno znojenje, manje su netolerancija topline i hiperaktivnost te opća nesposobnost zbog bolesti.
Supklinička hipotireoza
Supkliničku hipotireozu karakterizira povišena razina TSH povezana s normalnim razinama T4 i T3 u serumu. To je asimptomatsko stanje u kojem je redukcija funkcije štitnjače kompenzirana povećanim lučenjem TSH, da bi se održalo naočigled eutiroidno stanje. To je stanje često u starijoj životnoj dobi, osobito kod žena. Supklinička hipotireoza je najčešće rani stadij manifestne hipotireoze. Oko 5-20% bolesnika s blago povišenim TSH i visokom koncentracijom tiroidnih protutijela prijeđe u hipotireozu tijekom godine dana. Bolesnici sa supkliničkom hipotireozom mogu imati povišene vrijednosti ukupnog i HDL kolesterola, koje su manje izražene nego u manifestnoj hipotireozi, ali povećavaju rizik za nastanak teške bolesti srca, dislipidemije, nealkoholne steatoze jetre i Alzheimerove bolesti kod žena. Zbog navedenih činjenica, neophodno je neke od tih bolesnika liječiti tiroksinom radi poboljšanja kvalitete života i sprječavanja razvoja uznapredovale bolesti sa svim mogućim posljedicama. Zbog visoke supkliničke hipotireoze u starijoj životnoj dobi (4-8% osoba starijih od 60 godina) neophodno je uvesti metodu probira koja se temelji na mjerenju serumske vrijednosti TSH.
Dijagnosticiranje i klinički simptomi
Dijagnoza hipotireoze predstavlja izazov, jer kliničke manifestacije nisu pouzdana metoda za njeno dijagnosticiranje. Pacijenti često imaju bezbroj simptoma koji se lako mogu pripisati drugim poremećajima, ili jednostavno normalnom starenju. Važno je provesti odgovarajuće dijagnostičke pretrage da bi se olakšali brza dijagnoza i liječenje. Prilikom potvrde dijagnoze liječnici se moraju oslanjati na dijagnostičku obradu, odnosno mjerenje vrijednosti TSH u serumu. Kod pacijenata sa sumnjom na primarnu hipotireozu potrebno je izmjeriti serumsku koncentraciju TSH i FT4. Povišene razine TSH i snižene razine fT4 upućuju na potvrdu dijagnoze. Uobičajeno je da je koncentracija T3 (i fT3) kod većine pacijenata normalna. Kod supkliničke hipotireoze tipičan je nalaz povišene koncentracije TSH uz normalne koncentracije fT4. Takvi pacijenti zahtjevaju praćenje da bi se pravovremeno moglo procijeniti hoće li supklinički oblik prijeći u klinički.
Pacijenti s centralnom hipotireozom imaju sniženu ili normalnu koncentraciju TSH i sniženu koncentraciju fT4. U slučaju rezistencije na hormone štitnjače, razine fT4 i fT3 su povišene, a TSH može biti normalan ili blago povišen. Osim TSH, u dijagnostici bolesti štitnjače koriste se ukupni i slobodni tiroksin (T4 i fT4), ukupni i slobodni trijodtironin (T3 i fT3), autoantitijela protiv tiroidne peroksidaze (anti-TPO) odnosno protiv tireoglobulina (anti-TG), antitijela na TSH receptor, ultrazvuk štitnjače, uz eventualnu citološku punkciju i scintigrafija štitnjače.
Klinički simptomi hipotireoze posljedica su smanjenog učinka hormona štitnjače u perifernim tkivima. Težina bolesti varira od supkliničke do miksedamske kome. Klinička obilježja bolesti definirana su prema dobi pacijenta. Posebno je opasna neprepoznata hipotireoza tijekom fetalnog života i ranog djetinjstva, kada može uzrokovati razvojne i funkcionalne poremećaje i zaostajanje u psihofizičkom razvoju. Kod starije djece simptomi su reverzibilni i najviše se odnose na usporen rast i spolno sazrijevanje. Odrasli bolesnici imaju nespecifične simptome koji se tijekom godina smanjuju. Hormoni štitne žlijezde reguliraju metabolizam prvenstveno preko djelovanja u mozgu, jetri, gušterači, mišićima, bijelom i smeđem masnom tkivu. U regulaciji metabolizma, uz hormone štitne žlijezde, najvažniju ulogu ima adrenergički živčani sustav. Hormoni štitne žlijezde djeluju na centralnu regulaciju autonomnog živčanog sustava preko receptora u neuronima prednjeg hipotalamusa, koji su izravno povezani s regulacijom krvnog tlaka, frekvencijom pulsa i tjelesnom temperaturom.
Opći simptomi i znakovi hipotireoze posljedica su usporenog metabolizma i uključuju osjećaj hladnoće, smanjeno znojenje, porast tjelesne težine, opstipaciju, slabost, iznemoglost, pospanost, usporene pokrete i govor. Koža je suha, gruba, blijeda i hladna, a u dugotrajnoj hipotireozi može biti žuto obojena. Kosa pojačano ispada, a nokti su tanki, krhki, deformirani. Također se mogu javiti poremećaji menstrualnog ciklusa, artralgije i parestezije. Zanimljivo je da se hipotireoza može manifestirati i psihičkim simptomima, od kojih su najčešći depresija i anksioznost. U EKG-u nalazimo bradikardiju i mikrovoltažu. Anemija, hiperlipidemija i povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze su česti laboratorijski nalazi. Dugotrajna teška hipotireoza dovodi do razvoja miksedema koji je klinički obilježen tjestastim edemom zbog nakupljanja glikozaminoglikana u supkutanom tkivu bolesnika. Najistaknutiji su edem lica, pogotovo periorbitalni edem i edemi ekstremiteta. Treba naglasiti da su svi ti simptomi jasno izraženi tek u uznapredovaloj fazi bolesti, a takvi su oblici rijetki. Klinička slika nedostatka hormona štitnjače zapravo se razvija postupno i tiho napreduje tijekom godina, pa se obično otkrije “usput“.
Promjene kardiovaskularnog sustava
Abnormalnosti lipidnog metabolizma povezane s hipotireozom mogu dugoročno uzrokovati razvoj ateroskleroze. Dislipidemija, osobito hiperkolesterolemija, jedan je od najvažnijih rizičnih čimbenika za razvoj ateroskleroze. Rizik za tu bolest raste s porastom plazmatske koncentracije kolesterola, a osobito s porastom omjera ukupnog kolesterola i HDL-a. Hipotireoza zbog nepovoljnog utjecaja na lipidni status predstavlja rizični čimbenik za razvoj kardiovaskularnih bolesti koje su glavni uzrok morbiditeta i mortaliteta diljem svijeta. Povećana oksidacija LDL čestica i kronična upala, te povišena vrijednost CRP-a koje su prisutne u hipotireozi dodatno pridonose razvoju ateroskleroze. Hipotireozu prate povišene razine homocisteina, urične kiseline i fosfata koji su također čimbenici rizika za razvoj ateroskleroze.
Kako hormoni štitnjače imaju važnu ulogu u regulaciji kardiovaskularnog sustava, u hipotireozi rezultiraju smanjenjem kardiovaskularne funkcije. Niska razina hormona štitnjače rezultira endotelnom disfunkcijom i smanjenom proizvodnjom dušikovog oksida te posljedično smanjenom vazodilatacijom. Povećani su krutost krvnih žila i sistemski vaskularni otpor te dolazi do razvoja hipertenzije, osobito dijastoličke. Hormoni štitnjače imaju izravan učinak i na srce, regulacijom kontraktilnosti miokarda i srčane frekvencije. Hipotireoza rezultira smanjenom relaksacijom miokarda i dijastoličkom disfunkcijom srca. Niska razina hormona štitnjače rezultira i smanjenom srčanom frekvencijom. Sve to dovodi do smanjenog minutnog volumena i povećava rizik od razvoja zatajenja srca.
Hipotireoza je često udružena i s metaboličkim sindromom koji i sam predstavlja povećan rizik za kardiovaskularne bolesti, a karakterizira ga centripetalni tip pretilosti, hipertenzija, hiperlipidemija i hiperglikemija. Pretilost je glavna komponenta metaboličkog sindroma i česta je kod pacijenata s hipotireozom. Nije jasno jesu li promjene razine hormona štitnjače uzrok ili posljedica pretilosti. Hormoni štitnjače imaju važnu ulogu u regulaciji energetskog metabolizma, stoga njihov nedostatak može dovesti do pretilosti. Isto tako, pretilost može uzrokovati promjene razine hormona štitnjače. Hipotireoza je česta kod pacijenata s dijabetesom, s prevalencijom 6,9-16%. Češća je kod pacijenata s dijabetesom tipa 1 nego kod pacijenata s dijabetesom tipa 2. Također, hipotireoza povećava inzulinsku rezistenciju smanjenjem glukoznih prijenosnika i izravnim utjecajem na lučenje inzulina, što indirektno vodi razvoju dijabetesa, a kod pacijenata s dijabetesom pogoršava regulaciju glikemije. Zbog metaboličkih poremećaja do kojih dovodi te zbog izravnih učinaka na kardiovaskularni sustav, hipotireoza se smatra značajnim čimbenikom rizika za kardiovaskularne bolesti. Kod pacijenata sa srčanom bolešću hipotireoza može pogoršati srčane simptome ili već postojeći srčani poremećaj.
Promjene metabolizma lipoproteina
Hormoni štitnjače reguliraju brojne metaboličke procese u organizmu, uključujući sintezu, mobilizaciju i razgradnju lipida. Poremećaj hormona štitnjače ima negativan utjecaj na metabolizam lipida, rezultirajući dislipidemijom. To je važan globalni zdravstveni problem, prisutan kod više od 30% svjetske populacije, a označava povišene plazmatske vrijednosti LDL-a i/ili triglicerida, odnosno snižene vrijednosti HDL-a. Na razinu lipida u krvi utječe genetika, dob, prehrambene navike, fizička aktivnost, stres i funkcija štitnjače. Prevalencija hipotireoze kod pacijenata s dislipidemijom iznosi 1,4-13%. Stoga se hipotireoza smatra jednim od najvažnijih uzroka sekundarne dislipidemije. Pacijenti s hipotireozom imaju povišene plazmatske vrijednosti ukupnog kolesterola (TC), LDL-kolesterola (LDL-C), triglicerida (TG) te HDL-kolesterola (HDL-C) dok neke studije navode sniženu razinu HDL-C. Razine lipida u krvi rastu linearno s porastom TSH, odnosno stupnjem smanjenja tiroidne funkcije.
Povezanost hipotireoze i anksioznosti
Proveden je niz istraživanja koja su ispitivala povezanost poremećaja funkcije štitnjače i psihijatrijskih poremećaja, poglavito anksioznosti i depresivnosti koja se javljala uz anksioznost, zbog čega su rezultati istraživanja tih poremećaja isprepleteni. Pri utvrđivanju povezanosti simptoma anksioznosti i tjelesne bolesti treba obratiti pažnju na to postoji li vremenska povezanost u javljanju simptoma, pogoršanju i povlačenju simptoma. Važno je nestaju li simptomi anksioznosti kada se liječi primarna tjelesna bolest.
Whybrow i sur. (1969.) u istraživanju su pronašli da je poremećena mentalna funkcija prisutna i kod hipertiroidne i kod hipotiroidne skupine sudionika. Kod 76% sudionika poremećaj je bio toliko izražen da se mogao smatrati psihijatrijskom bolešću. Najočitiji nedostatak bio je u kognitivnom funkcioniranju, posebice u hipotiroidnoj skupini gdje su bili prisutni subjektivni nedostatak u recentnom pamćenju, zbunjenost i poteškoće u psihološkim testovima koji zahtijevaju pažnju, apstrakciju i pamćenje. U slučaju dugotrajne hipotireoze bilo je dokaza da je organsko oštećenje mozga preostalo nakon terapije. Kod hipertireoze oštećenje je bilo blaže, ne uvijek prepoznato od pacijenta, a vraćalo se u normalu nakon što se terapijom ponovno uspostavila eutireoza.
Liječenje hipotireoze
Hipotireoza kao kronična bolest liječi se supstitucijskom terapijom levotiroksinom (LT4). Prije 100 godina počeli su se koristiti prvi terapijski pripravci koji su se pripremali od sasušene štitne žlijezde životinja. Edward Kalvin Kendall prvi je izolirao T4 iz štitnjače svinja, a Charles Robert Harington prvi je sintetizirao tiroksin kemijskim putem. Od polovice 20. stoljeća u liječenju hipotireoze primjenjujemo nadomjesnu terapiju sintetskim oblikom tiroksina, odnosno njegovim L-kiralnim oblikom (LT4).
Od ostalih pripravaka za liječenje hipotireoze dostupan je liotironin (LT3) kao zasebni pripravak ili u kombinaciji s LT4. Doza LT4 kod kompletne supstitucijske terapije iznosi između 1,6 i 1,7 μg/kg/dan. LT4 se najbolje apsorbira ako se uzima natašte, pola sata prije prvog obroka, od čega se 62-68% od početno primijenjene količine apsorbira tijekom prva 3 sata od uzimanja. Apsorpcija se odvija u gornjem dijelu tankog crijeva, a vršna apsorpcija (Tmax) postiže se nakon 5-6 h. Nakon apsorpcije iz tankog crijeva, lijek se u plazmi veže na slobodne proteine vezama koje nisu kovalentne prirode, zbog čega je u brzoj izmjeni sa svojom slobodnom frakcijom. Također, tijelo ne može razlikovati endogeni i egzogeni LT4, jer je sintetski LT4 po učinku identičan hormonu kojeg luči štitna žlijezda. Nadalje, LT4 se u perifernim organima konvertira u trijodtironin (T3) te se učinak lijeka manifestira na T3 receptorima. Važno je naglasiti da je aktivnost T3 hormona 10-20 puta veća nego T4. Poluvijek levotiroksina iznosi 7 dana, dok je kod bolesnika s hipotireozom znatno dulji i iznosi 9-10 dana. Hormoni štitnjače metaboliziraju se u jetri, bubrezima, mozgu i mišićima, a metaboliti se izlučuju urinom i fecesom.
Levotiroksin je indiciran: u liječenju benigne eutireoidne strume; u profilaksi relapsa nakon operacije eutireoidne strume, ovisno o postoperativnom hormonalnom statusu; kao supstitucijska terapija tiroidnim hormonima u liječenju hipotireoidizma i u supresijskoj terapiji tiroidnog karcinoma.
Posebnosti terapije levotiroksinom – Kao najbolji pokazatelj učinkovitosti te terapije pokazala se serumska koncentracija TSH. Osim prema tome, doza levotiroksina određuje se i prema simptomima bolesnika. Trenutne smjernice preporučuju nadomjesnu terapiju levotiroksinom kao prvu liniju u liječenju hipotireoze. U liječenju se primjenjuju preparati L-tiroksina u količini koja zadovoljava metaboličke potrebe, najčešće od 25-200 μg/dan. Dnevna doza ovisi o dobi, spolu i veličini tijela. Za izračun kliničkih doza najbolje je koristiti idealnu tjelesnu težinu koja će najbolje predvidjeti dnevne potrebe.
Preporuka je da uvođenje supstitucijske terapije bude postupno, i to tako da se uzima 25 μg/dan tijekom 7 dana, a zatim se doza povisuje svakih 7 dana do predviđene ciljne doze. To posebno vrijedi za bolesnike koji su dugo vremena bili u hipotireozi, bolesnike s kardiovaskularnim bolestima i za bolesnike starije životne dobi. Mladi, zdravi odrasli mogu odmah krenuti s punom zamjenskom dozom. Početak s punom dozom u odnosu na niske doze dovodi do brže normalizacije razine TSH, ali ne utječe na vrijeme potrebno da simptomi bolesti nestanu.
Bolesnici sa supkliničkom hipotireozom ne zahtijevaju punu zamjensku dozu. Dnevne doze od 25-75 μg obično su dovoljne za postizanje eutireoze, a veće doze potrebne su samo za bolesnike s višim vrijednostima TSH. Bolesnici s malo preostale funkcije štitnjače zahtijevaju nadomjesnu terapiju od 1,6 μg/kg L-tiroksina na dan. Preporučena doza za bolesnike nakon totalne tireoidektomije je 1,8-2 μg/kg tjelesne težine. Doza je viša kod novorođenčadi i male djece (3,8 μg/kg) a manja kod starijih bolesnka (0,5-1 μg/kg).
Ako terapija LT4 dovede do prevelikog porasta ili smanjenja serumske koncentracije TSH izvan referentnih vrijednosti, može doći do razvoja hipotireoze ili hipertireoze, stoga je vrlo važno ispravno dozirati i uzimati dozu terapije LT4.
Preporuke kod unosa levotiroksina – Istodobna primjena hrane i levotiroksina (LT4) vjerojatno će smanjiti apsorpciju lijeka, pa se preporučuje da se za postizanje optimalne i ujednačene apsorpcije LT4 uzima 30-60 minuta prije doručka ili prije spavanja (3 ili više sati nakon večernjeg obroka). Također se preporučuje da se, tamo gdje je to moguće, LT4 uzima odvojeno od ostalih potencijalno ometajućih lijekova i dodataka prehrani (npr. kalcijevog karbonata i željezovog sulfata). Istovremenu primjenu potrebno je izbjegavati da bi se spriječila lošija apsorpcija lijeka. Ne postoji jasna preporuka koliko ih treba vremenski odvojiti, pa preporučujemo 2-4 sata.
Interakcija levotiroksina i hrane – Određene namirnice dodatno narušavaju apsorpciju LT4, osobito mlijeko i mliječni proizvodi, kava, soja te prehrambena vlakna. Kombinacijom terapije LT4 s kravljim mlijekom (koje sadrži 450 mg kalcija) koncentracije serumskog T4 se snižavaju za 7,8%. Pretpostavka je da do smanjenja apsorpcije LT4 dolazi zbog interferencije sa sastojcima mlijeka (prvenstveno kalcija i laktoze) ali i zbog promjene pH uvjeta uslijed unosa veće količine mlijeka čiji je pH>6, a na koje je LT4 iznimno osjetljiv. Naime, apsorpcija tiroksina je u obrnutoj korelaciji s pH želuca, što podržava hipotezu da varijacije pH želučanog soka mogu utjecati na potrebu za povećanjem doze lijeka.
Kava značajno mijenja farmakokinetičke parametare LT4 (produljuje vrijeme maksimalnog porasta serumskog T4 i smanjuje apsorpciju) pa konzumaciju treba odvojiti od vremena uzimanja lijeka za barem 60 min.
U prikazima slučaja ispitanika s hipotireozom na terapiji LT4, konzumacija prehrambenih proizvoda obogaćenih vlaknima (npr. kruh od cjelovite pšenice, mekinje, granola, psyllium) dovela je do značajnog smanjenja učinkovitosti lijeka (u rasponu doza 50–470 μg/dan). Još uvijek nije poznato imaju li sve vrste prehrambenih vlakana jednake učinke na apsorpciju LT4, te se zasad preporuča održavanje adekvatnog razmaka (1h) između terapije LT4 i obroka bogatog prehrambenim vlaknima.
I pojedinačni mikronutrijenti mogu djelovati inhibitorno na apsorpciju LT4. Dvo- i trovalentni elementi, posebno kalcij i željezo, mogu smanjiti bioraspoloživost LT4. Predloženi mehanizmi interakcije uključuju nespecifičnu adsorpciju i stvaranje netopivih kompleksa u crijevima. Prehrana iznimno bogata kalcijem ili suplementacija kalcijem (>2 g/dan) također smanjuje apsorpciju LT4. Stoga bi pacijente trebalo bolje informirati o potencijalno štetnim učincima nekontrolirane suplementacije.
Posebne kategorije pacijenata – Osobe starije životne dobi i trudnice zahtijevaju drugačiji pristup određivanja serumske koncentracije TSH. Kod trudnica, potrebno je prilagoditi dozu tako da se podigne za 25-30% nakon dokaza o trudnoći. Jedan od postupaka koji se može koristiti je da se uobičajena dnevna doza LT4 počne uzimati 9 puta tjedno što je povećanje od 29%. Uz to, bolesnice na terapiji s LT4 koje imaju u planu trudnoću, trebale bi primati prilagođenu dozu LT4 s ciljem ostvarivanja TSH vrijednosti <2,5 mIU/L. Osobe starije životne dobi, zbog promjena u metabolizmu, zahtijevaju niže doze LT4. Uspješnom terapijom, odnosno optimalnom supstitucijom LT4 smatra se ako je vrijednost TSH ≤2,5 mIU/L.
Važnost suplementacije vitaminima i mineralima
Za optimalan rad štitnjače ključni su specifični mikronutrijenti, i to u prvom redu jod, selen, željezo i vitamin D, zbog čega se sve više istražuje njihova uloga u etiologiji, prevenciji i podršci liječenju hipotireoze. Istraživani su i učinci različitih obrazaca prehrane, iako još uvijek ne postoje službene smjernice za nutritivnu podršku oboljelima od hipotireoze.
Nedostatak mineralnih tvari poput joda, željeza, selena i cinka može narušiti funkciju štitnjače. Dodatno, kod pacijenata s hipotireozom i Hashimotovim tireoiditisom moguć je i niži status proteina, vitamina D, A, C i B skupine te mineralnih tvari – fosfora, magnezija, kalija, natrija i kroma. Iz navednog vidimo koliko je važno utvrditi nutritivni status oboljelih, pa ako postoji određeni nutritivni deficit potrebno ga je korigirati adekvatnom prehranom ili suplementacijom. Sve je veći broj znanstvenih istraživanja koja potvrđuju učinkovitost bezglutenske i mediteranske prehrane. Nutritivne intervencije kod pacijenata s HT-om usredotočene su na prevenciju ili podršku u liječenju hipotireoze, prisutnih komorbiditeta (anemije, necelijakijske osjetljivosti na gluten, sindroma iritabilnog crijeva i metaboličkog sindroma) te pridruženih autoimunih bolesti (DM1, celijakije, reumatoidnog artritisa).
Utjecaj zapadnjačke prehrane
Malnutricija je često vidljiva kod oboljelih od hipotireoze. Naime, nutritivne potrebe oboljelih povećane su zbog osnovnih potreba za mikronutrijentima koje nisu zadovoljene uslijed neadekvatne prehrane, ali i neadekvatne apsorpcije hranjivih tvari (zbog potencijalne disbioze u podlozi bolesti), te uslijed aktivacije Hashimotovog tireoditisa kao autoimune bolesti. Upalni procesi i povećan oksidativni stres prisutni su kod svih autoimunih bolesti, pa takva stanja zahtijevaju povećane potrebe za specifičnim nutrijentima. Također, oboljeli od hipotireoze često imaju disbiozu kojoj značajno pridonosi i “zapadnjačka prehrana“. Radi se o uglavnom hiperkaloričnoj prehrani, na osnovi prerađene hrane životinjskog i biljnog podrijetla, siromašne vlaknima, a bogate zasićenim masnoćama i jednostavnim šećerima, što su ujedno karakteristike proupalne prehrane. Upravo je upala niskog stupnja (low grade infalammation) rezultat utjecaja takve prehrane na mikrobiotu i organizam u cijelosti. Zapadnjačka prehrana dodatno potencira neželjene simptome HT-a i hipotireoze, posebice slabosti, umora i probavnih smetnji, ali i utječe na razvoj inzulinske rezistencije, dislipidemije te u konačnici može rezultirati razvojem pretilosti, stvarajući začaran krug bolesti i njezinih posljedica.
Veze hipotireoze i pretilosti
Kod hipotireoze, smanjenje razine hormona T3 i T4 uzrokuje i snižavanje energetske potrošnje tijela u mirovanju, što potencira porast tjelesne mase. Problem je što pacijenti dobivaju na težini usprkos jednakoj tjelesnoj aktivnosti i prehrani kao i prije razvoja bolesti. Zato je važno savjetovati prehranu s optimalnim brojem obroka (4-6 na dan) da bi se održala aktivnost metabolizma. Budući da su metabolički procesi u hipotireozi usporeni, nedostatak energijskog unosa prehranom ih usporava. Dakle, tjelesna težina ne može se korigirati bez dovoljnog unosa hrane tijkom dana. Uz uravnoteženu prehranu, ključna je i adekvatna tjelesna aktivnost koja također pridonosi ubrzavanju metaboličkih procesa, stimulira rad štitnjače, povećava osjetljivost tkiva na hormone štitnjače te smanjuje stres koji je važan čimbenik rizika za razvoj i tijek hipotireoze i Hashimotovog tireoiditisa. Možemo zaključiti da nutritivna intervencija prema oboljelima mora biti individualna.
Suplementi s više kliničkih studija
Probiotici – S obzirom da postoje dokazi o učinkovitosti probiotika, prebiotika i njihovih kombinacija (sinbiotika) u liječenju drugih autoimunih bolesti, pretpostavlja se da bi blagotvoran učinak mogli imati i kod oboljelih od HT-a. Suplementacija smjesom više vrsta probiotičkih bakterija (Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. i Streptococcus thermophilus) kod pacijenata na terapiji LT4 poboljšala je terapijski odgovor (nije bila potrebna prilagodba doze kod značajno većeg broja pacijenata u odnosu na kontrolnu skupinu). Zaključeno je da modifikacija sastava mikrobiote uslijed suplementacije probioticima povećava iskoristivost LT4 i ima pozitivnu ulogu u sprječavanju oscilacija serumskih razina hormona štitnjače.
Selen – Kad je unos selena hranom dovoljan, selenoproteini štite tireocite od oksidativnog stresa te kataliziraju pretvorbu T4 u aktivni T3 u perifernim tkivima i stanicama. Kod zdravih osoba štitnjača održava homeostazu selena, čak i onda kada je unos prehranom nedovoljan. Štitnjača akumulira selen i organ je s najvišom koncentracijom tog elementa po gramu tkiva (0,2–2 μg/g). Iako istraživanja u ovom trenutku ne pružaju dovoljno dokaza za uvođenje rutinske suplementacije, brojna istraživanja na pacijentima oboljelim od HT-a upućuju na potencijalni benefit optimizacije njegovog statusa, te utjecaj na ublažavanje simptoma i snižavanja razine antitijela. Preporučen dnevni unos za odraslu populaciju prema EU smjernicama iznosi 70 μg/dan. Unos do 400 μg/dan je siguran za odrasle osobe, međutim, kronični unos većih količina (više od 400 μg/dan) može nepovoljno utjecati na sintezu hormona štitnjače. Unos od 850-900 μg/dan smatra se granicom minimalne toksičnosti.
Jod – Jod koji ubrajamo u elemente u tragovima, esencijalan je mineral potreban za normalan rad štitne žlijezde i ujedno sastavni dio hormona štitnjače. Oko 70- 80% tjelesnih zaliha joda skladišti se u štitnjači koja u prosjeku sadrži 15-20 mg joda. Njegov optimalan status iznimno je važan za održavanje zdravlja štitnjače kojoj ne pogoduju ni deficit ni suficit joda. Kod osoba kod kojih je dokazan deficit joda ili kod rizičnih skupina može se koristiti kao suplementacija za postizanje optimalnog statusa, međutim rutinska suplementacija se ne preporučuje. Preporučen dnevni unos za odraslu dob prema europskim smjernicama je 150 μg, tj. do 250 μg u trudnoći i laktaciji, dok je podnošljiva gornja granica 1.100 μg/dan. Ukoliko se tijekom duljeg vremenskog razdoblja unosi količina koja je blizu granice podnošljivog (1.500-1.800 μg/dan) postoji opasnost od pojave štetnih učinaka, s naglaskom da rizične doze mogu značajno varirati kod pojedinaca.
Vitamin D – Metabolit vitamina D, 25-hidroksi vitamin D, 25(OH)D kalcidiol, koristi se kao marker serumskog statusa tog vitamina te ga se preporuča pratiti kod rizičnih skupina, a time i kod oboljelih od hipotireoze. Nedostatna serumska koncentracija prisutna je kod više od 40% populacije te je učestalija kod brojnih zdravstvenih stanja, uključujući i autoimune bolesti (IBD, MS, RA, lupus, DM1). Promjene u razinama vitamina D dijelom su posljedica obrazaca prehrane i stila života, ali mogu biti i posljedica bolesti, odnosno rezultat poremećene crijevne apsorpcije te slabije pretvorbe u aktivni oblik (1α, 25-dihidroksi vitamin D [1α, 25(OH)2D, kalcitriol). Povezanost statusa vitamina D i pojavnosti autoimunih bolesti (uključujući i HT) dokazana je brojnim epidemiološkim studijama. Međutim, još uvijek nije jasno je li nizak status vitamina D kod oboljelih od HT-a posljedica bolesti ili je etiološki čimbenik nastanka bolesti. Suplementacija se pokazala učinkovitom u svrhu smanjenja anti-TPO kod pacijenata s HT-om i deficitom vitamina D. Preporuke za unos ovise o dobi i komorbiditetima, pa mogu biti od 600-4.000 IJ na dan. Kod dokazane malapsorpcije, ovisno o koncentraciji, doziranje može ići i od 6.000-10.000 IJ na dan.
Željezo – U elemente esencijalne za učinkovitu sintezu, metabolizam i djelovanje hormona štitnjače svakako ubrajamo i željezo koje je sastavni dio hem enzima tireoperoksidaze (TPO), čija je produkcija ovisna o adekvatnom statusu željeza. Aktivirani TPO katalizira tri koraka oksidacije joda: jodiranje tirozinskih ostataka na tireoglobulinu (Tg), spajanje jodiranih tirozinskih ostataka i sintezu hormona štitnjače. Stoga su iskoristivost joda i biosinteza hormona štitnjače učinkovitiji ako postoji odgovarajuća opskrba željezom. Dodaci prehrani sa željezom sadrže različite oblike željeza: anorgansko željezo u obliku fero (Fe2+) ili feri (Fe3+) soli, hidroksida, fumarata, glukonata, bisglicinata) koji se donekle razlikuju po farmakokinetičkim svojstvima. Značajan udio željeza iz dodataka prehrani (npr. Fe sulfat) se ne iskoristi, jer zaostaje u probavnom sustavu gdje često uzrokuje nuspojave (konstipacija, mučnina, nadutost, bol, tamna stolica) pa su na tržištu sve prisutniji inovativni oblici željeza (Fe vezano na organske spojeve, aminokiselinski kelati, probiotički koncepti, formulacije s produljenim oslobađanjem i dr.) koji za cilj imaju manju pojavu GI nuspojava i bolju iskoristivost željeza. Važno je naglasiti da različiti oblici željeza imaju i različitu bioraspoloživost. Prema D-A-CH referencama, preporučeni svakodnevni unos željeza za muškarce je 10 mg, a za žene 15 mg, čime se osigurava 1,5-2,2 mg Fe/dan. Iznimno se povećava unos za trudnice, i to na 30 mg/dan.
Zaključak
Mogli bismo zaključiti da vrijednost TSH kojoj težimo u liječenju ovisi o jačini simptoma koje pacijent osjeća, komorbiditetima i dobi pacijenta. S obzirom da je većina navedenih studija s većim brojem ispitanika potvrdila puno bolju kvalitetu života kod pacijenata koji se nalaze unutar intervala 0,4-4 mU/L, a na terapiji su levotiroksinom, trebalo bi težiti tom rasponu. Utvrđena je opravdanost individualne suplementacije u cilju korekcije dokazanih deficita specifičnih vitamina i mineralnih tvari kao i opravdanost primjene probiotika s ciljem prevencije ili podrške liječenju disbioze crijeva kod oboljelih. Važna je preporuka i vremenski odvojenog uzimanja levotiroksina i hrane/dodataka prehrani zbog prevencije klinički značajnih interakcija. Individualan pristup liječenju hipotireoze strateška je i obećavajuća politika koju bi trebao voditi multidisciplinarni tim liječnika, farmaceuta, nutricionista i psihologa.
Literatura
- Pearce SH, Brabant G, Duntas LH, et al. 2013 ETA Guideline: Management of Subclinical Hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2013;2(4):215-228.
- Wiesner A, Gajewska D, Paśko P. Levothyroxine Interactions with Food and Dietary Supplements-A Systematic Review. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(3):206.
- Sharif K, Watad A, Bragazzi NL, Adawi M, Amital H, Shoenfeld Y. Coffee and autoimmunity: More than a mere hot beverage!. Autoimmun Rev. 2017;16(7):712-721.
- Benvenga S, Bartolone L, Pappalardo MA, et al. Altered intestinal absorption of L- thyroxine caused by coffee. Thyroid. 2008;18(3):293-301.
- Virili C, Antonelli A, Santaguida MG, Benvenga S, Centanni M. Gastrointestinal Malabsorption of Thyroxine. Endocr Rev. 2019;40(1):118-136.
- Okosieme O, Gilbert J, Abraham P, et al. Management of primary hypothyroidism: statement by the British Thyroid Association Executive Committee. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;84(6):799-808.
- Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association [published correction appears in Endocr Pract. 2013;19(1):175]. Endocr Pract. 2012;18(6):988-1028.
- Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the american thyroid association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid. 2014;24(12):1670-1751.
- Rayman MP. Multiple nutritional factors and thyroid disease, with particular reference to autoimmune thyroid disease. Proc Nutr Soc. 2019;78(1):34-44.
- Effraimidis G., Feldt-Rasmussen U., Huhtaniemi I., Martini L., ur. Hashimoto׳s Thyroiditi. Encyclopedia of Endocrine Diseases 2nd ed. Academic Press. 2018, str.613- ,615
- Okosieme O, Gilbert J, Abraham P, et al. Management of primary hypothyroidism: statement by the British Thyroid Association Executive Committee. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;84(6):799-808.
- Effraimidis G, Wiersinga WM. Mechanisms in endocrinology: Autoimmune thyroid disease: Old and new players. Eur J Endocrinol. 2014;170(6).
- Liontiris MI, Mazokopakis EE. A concise review of Hashimoto thyroiditis (HT) and the importance of iodine, selenium, vitamin D and gluten on the autoimmunity and dietary management of HT patients.Points that need more investigation. Hell J Nucl Med. 2017;20(1):51-56.
- Liu S, An Y, Cao B, Sun R, Ke J, Zhao D. The Composition of Gut Microbiota in Patients Bearing Hashimoto’s Thyroiditis with Euthyroidism and Hypothyroidism. Int J Endocrinol. 2020;2020:5036959.
- Ruiz-Núñez B, Pruimboom L, Dijck-Brouwer DA, Muskiet FA. Lifestyle and nutritional imbalances associated with Western diseases: causes and consequences of chronic systemic low-grade inflammation in an evolutionary context. J Nutr Biochem. 2013;24(7):1183-1201.
- Rizzetto L, Fava F, Tuohy KM, Selmi C. Connecting the immune system, systemic chronic inflammation and the gut microbiome: The role of sex. J Autoimmun. 2018;92:12-34.
- de Oliveira GLV, Leite AZ, Higuchi BS, Gonzaga MI, Mariano VS. Intestinal dysbiosis and probiotic applications in autoimmune diseases. Immunology. 2017;152(1):1-12.
- Spaggiari G, Brigante G, De Vincentis S, et al. Probiotics Ingestion Does Not Directly Affect Thyroid Hormonal Parameters in Hypothyroid Patients on Levothyroxine Treatment. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;8:316.
- Winther KH, Bonnema SJ, Hegedüs L. Is selenium supplementation in autoimmune thyroid diseases justified?. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017;24(5):348-355.
- European Food Safety Authority (EFSA) Panel on Dietetic Products Nutrition and Allergies (NDA). Overview on Dietary Reference Values for the EU population as derived by the EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). EFSA J. 2017;4:1–15.
- Kawicka A, Regulska-Ilow B, Regulska-Ilow B. Metabolic disorders and nutritional status in autoimmune thyroid diseases. Postepy Hig Med Dosw. 2015;69:80-90.
- Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association [published correction appears in Endocr Pract. 2013;19(1):175]. Endocr Pract. 2012;18(6):988-1028.
- Axling U, Önning G, Combs MA, Bogale A, Högström M, Svensson M. The Effect of Lactobacillus plantarum 299v on Iron Status and Physical Performance in Female Iron- Deficient Athletes: A Randomized Controlled Trial. Nutrients. 2020;12(5):1279.
- Jašić M, Dedić L, Vukoja I, Čačić-Kenjerić D, Banjari I. Farmaceutske forme željeza u dodacima prehrani. Hrana u Zdravlju i bolesti. 2019;82–88.
- Tolkien Z, Stecher L, Mander AP, Pereira DI, Powell JJ. Ferrous sulfate supplementation causes significant gastrointestinal side-effects in adults: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10(2):e0117383.
- Brozović M. Suvremeni farmaceutski oblici željeza za oralnu i parenteralnu primjenu Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb, 2018.
- Matković, Melki K. Opravdanost nutritivnih intervencija u oboljelih od Hashimotovog tireoditisa, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb, 2021.