Istraživanja pokazuju da čak 60% žena tijekom generativne dobi bude zaraženo s jednim ili s više tipova HPV virusa. Prevalencija u muškoj populaciji je niža, a i sam virus se kod muškaraca teže dokazuje. Samo će 4-6% žena koje dođu u kontakt s HPV virusom imati patološki Papa-nalaz, što znači da veliki postotak žena sam eliminira virus iz organizma.
Virus se širi direktnim kontaktom sa zaraženom kožom i sluznicama. HPV je pronađen i kod djevica, jer se može prenijeti i bez spolnog odnosa, s obzirom da se nalazi i u koži anogenitalne regije. Prosječno vrijeme od izloženosti virusu do nastanka promjene iznosi 3 mjeseca, no vrlo je promjenjivo i može trajati od nekoliko tjedana do nekoliko godina, što najviše ovisi o imunitetu pojedinca. Smatra se da je moguć i genitalno-oralni prijenos, s obzirom da su pronađeni niskorizični i visokorizični tipovi u promjenama u usnoj šupljini.
Danas je poznato više od 70 genotipova papilomavirusa. Svi oni pokazuju sklonost epitelu kože i mukoznom tkivu, tvoreći tumore epitela. Virusi HPV spolnog i završnog dijela probavnog sustava dijele se na one visokog rizika (16, 18, 25, 56) srednjeg rizika (31, 33, 35, 51, 52, 58) i niskog rizika (6, 11, 42, 43, 44) s obzirom na histopatološke promjene s kojima su povezani.
Oštećenja epitela visokog stupnja, osobito rak vrata maternice, povezana su s infekcijom tzv. “visokorizičnim” tipovima HPV-16 i HPV-18. Molekularnim metodama dokazana je prisutnost različitih tipova HPV-a iz skupine visokog rizika u 99,7% karcinoma vrata maternice, pa se ti virusi danas opravdano smatraju primarnim faktorom rizika u nastanku tog karcinoma. Genitalne bradavice ili šiljati kondilomi uzrokovani su niskorizičnim tipovima HPV-a: 6, 11, 16, 18, 33 i 35. Prenose se spolnim putem. Bradavice su mekani, vlažni, ružičasti ili sivi polipi koji postupno rastu i često vise na peteljci, a često su u nakupinama poput cvjetače. Stanja kao što su trudnoća i imunosupresivna terapija pogoduju rastu i umnožavanju kondiloma.
Dokazivanje prisutnosti HPV-a obuhvaća klinički (ginekološki ili urološki) pregled, zatim citološku ili histološku obradu kao i korištenje metoda molekularne biologije. HPV se dokazuje uzimanjem obriska vrata maternice, odnosno uzimanjem obriska mokraćne cijevi kod muškarca. Uzima se četkicom ili štapićem obloženim vatom. Kolposkopija je metoda kojom se pod povećalom promatra vrat maternice da bi se uočile promjene.
Liječenje kondiloma (bradavica)
Liječenje je individualno, ovisi o lokaciji, opsegu lezija i veličini kondiloma. Cilj je uništenje zaraženih stanica da bi se prestale dalje dijeliti i proizvoditi virus. Ako su kondilomi manji i nerasprostranjeni, može se na njih djelovati otopinama i kremama s citostatskim djelovanjem kao što je premazivanje podofilinom (podophyllinum). To je kemijska smola dobivena iz plodova bijelog gloga, a spada u skupinu biljnih citostatika. U liječenju se obično koristi 3-5% alkoholna otopina podofilina ili 0,5% podofiloks, vrlo srodan lijek koji žena nakon liječničkih uputa može sama nanositi na vanjske kondilome. Za premazivanje kondiloma vanjskog spolovila, vagine i cerviksa može se koristiti i triklor-octena kiselina (TCA). Nakon primjene kemijskih sredstava dolazi do ljuštenja zaraženog tkiva i rasta zdravog. Za takvo liječenje potrebni su vrijeme i strpljenje.
Ako lokalno liječenje ne pokazuje rezultate, tvrdokorni kondilomi se uklanjaju agresivnijim načinima: laserskom fotodestrukcijom (evaporizacija), elektroterapijom (spaljivanjem promjena), krioterapijom (zaleđivanjem) ili kirurškim putem (ekscizija skalpelom). Novost u liječenju je imikvimod koji se ubraja u imunomodulirajuće tvari. Ima protuvirusno, antitumorsko i imunomodulatorno djelovanje. Primjenjuje se u vidu kreme koja se nanosi na promjene 3x tjedno, a za razliku od kirurškog odstranjenja ili krioterapije kondiloma gdje je recidiv i do 75%, učestalost recidiva nakon primjene imikvimoda manja je od 20%.
Promjene na vratu maternice
Većina žena s pozitivnim HPV-testom neće dobiti genitalne bradavice ili cervikalnu displaziju (CIN), dok se kod drugih žena HPV infekcija povezuje s nastankom raka vrata maternice. Istraživanja pokazuju da kronični stres mijenja dotok krvi u vrat maternice i utječe na lučenje njenih žlijezda, što upućuje na organsku vezu između stresa i promjena u tom dijelu tijela. Slabljenje imunološkog sustava uslijed kroničnog stresa, loše prehrane, uživanja alkohola i pušenja, može biti razlogom promjena u imunološkom odgovoru, koje mogu potaknuti aktivnost virusa. Razvoju raka cerviksa prethode promjene koje se histološki stupnjevaju od lagane do teške displazije, a mogu se s dobrom osjetljivošću prepoznati i u Papa-testu. Te se promjene danas obuhvaćaju kraticom CIN (cervikalna intraepitelna neoplazija), a stupnjevaju se u 3 stadija: CIN1 – blaga displazija, CIN2 – srednje teška, a CIN3 – teška displazija ili čak karcinom in situ. Sve te promjene znače da se patološke promjene nalaze unutar pločastog epitela i ne prolaze bazalnu membranu.
Liječenje promjena na vratu maternice
Istraživanja pokazuju da se čak 50-80% blagih poremećaja u papa-testu uz pozitivan nalaz HPV vraća na normalu bez liječenja. Ponekad se, međutim, brzo pogoršavaju. Zbog toga je kod nalaza HPV infekcije vrata maternice najvažniji savjet – redovita Papa-kontrola. Ponavljani nalaz displazija uz HPV infekciju indikacija je za proširenu kolposkopiju s identifikacijom promjena. Po potrebi se provodi histološka dijagnostika (biopsija), a ovisno o rezultatima na raspolaganju za daljnje liječenje su kirurške metode konizacije (laser, klasična konizacija) kojima se zajedno s virusom odstranjuje nezdravo tkivo vrata maternice. Kod nižih stupnjeva displazije opisani su izvanredni rezultati liječenja niskim dozama prirodnog interferona, s uspjehom terapije od 80-100%. Glavni cilj lokalnog liječenja interferonom je sprječavanje ugradnje HPV-a u genom još nezaraženih stanica koje izgrađuju sluznice rodnice i vrata maternice. Liječenje je individualno, po preporuci ginekologa.
U prevenciji i liječenju HPV infekcije važni su zdrava prehrana, prestanak pušenja, redukcija stresa i korištenje zaštite prilikom spolnog odnosa (prezervativ). Smanjen unos vitamina E, C i beta-karotena povezan je s povećanim rizikom od nastanka displazije. Dokazano je da antioksidansi i karotenoidi smanjuju proizvodnju slobodnih radikala i na taj način štite stanice od oštećenja. Rezultati istraživanja provedenih s flavonoidima, luteolinom i kvercetinom, pokazala su da navedeni spojevi inhibiraju ekspresiju proteina koji sudjeluje u formaciji stanica karcinoma.
Kurkumin, glavni bioaktivni sastojak kurkume posjeduje različite terapeutske učinke: antitumorski, antimikrobni, antiviralni, antioksidacijski i protuupalniučinak. Više od 300 kliničkih istraživanja potvrdilo je njegovo blagotvorno djelovanje kod raznih bolesti. Učinci kod ginekoloških karcinoma pokazuju da je njegovo djelovanje povezano s aktivacijom autofagije i apoptotičkih puteva, te inhibicijom invazije i metastaziranja karcinogenih stanica kod više vrsta tumora. Kurkumin potiskuje (suprimira) tvari koje potiču upalu (poput NF-κB i njegovih genskih „meta“) i koje imaju značajnu ulogu u kontroli invazije i metastaziranju stanica raka.
Selen – Studija provedena na ženama s blagom cervikalnom displazijom (CIN1) pokazala je da je suplementacija 200 mcg selena tijekom 6 mjeseci dovela do regresije od 88%, u usporedbi sa 56% u skupini koja je primala placebo. Studija je također pokazala da suplementacija selenom poboljšava metaboličke markere osjetljivosti na inzulin, što može biti povezano s poboljšanom funkcijom imunološkog sustava.
Vitamini A, C i E – Veliki sustavni pregled objavljen u izdanju časopisa JAMA,u veljači 2007. u kojem se procjenjuje 68 randomiziranih studija koje su uključivale više od 232.000 sudionika, zaključio je da vitamini A i E poboljšavaju ishode liječenja cervikalne displazije. Epidemiološke studije podupiru dobrobiti vitamina C u jačanju imuniteta za zdravlje vrata maternice.
Vitamin B12 i folna kiselina – Folna kiselina ima ključnu ulogu u sintezi i popravku DNA u procesu diobe stanica. Zbog toga njene niske razine mogu rezultirati promjenama na DNA, što olakšava „ugradnju“ genoma HPV-a u ljudski DNA. Dodatno, deficit folne kiseline i vitamina B12 može dovesti do povećanja koncentracije homocisteina u organizmu, a smatra se da su povišene količine te molekule bitan čimbenik razvoja karcinoma grlića maternice. Preporučeni dnevni unos folne kiseline za žene reproduktivne dobi iznosi 400 mcg.
Vitamin D – Smatra se da vitamin D sprječava rast i širenje karcinogenih stanica u druga tkiva, zbog čega se sve više istražuje njegova uloga u prevenciji različitih vrsta karcinoma. Prema rezultatima studije objavljene 2016. godine u Journal of Experimental Therapeutics & Oncology, deficit vitamina D može biti jedan od rizičnih čimbenika za perzistenciju humanog papilomavirusa i povezane displazije cerviksa.
Ekstrakt zelenog čaja – Podaci temeljeni na istraživanju primjene ekstrakta zelenog čaja u obliku kapsula ili lokalne primjene masti, upućuju na njegov blagotvorni učinak u liječenju promjena epitela vrata maternice, te na opravdanost primjene ekstrakta zelenog čaja kod pacijentica s HPV infekcijom. Najznačajniji sastojci zelenog čaja, čija je djelotvornost istraživana u liječenju kronične upale vrata maternice i različitih stupnjeva cervikalne displazije od CIN1 do CIN3, su katehini, i to polifenon E i epigalokatehin-3-galat (EGCG). Katehini su moćni antioksidansi, čiji je antiviralni učinak potvrđen brojnim istraživanjima. U spomenutom istraživanju primjenjivani su polifenon E i EGCG tijekom 8-12 tjedana, a 69% pacijentica je izliječeno. Preporuka za konzumiranje zelenog čaja je dvije do tri šalice čaja bez kofeina, ili 300-400 mg ekstrakta na dan.
Beta-glukan je prirodni imunomodulator, topivo vlakno koje se prirodno nalazi u staničnim stijenkama kvasca, bakterija i biljaka. Studija provedena na 60 žena pokazala je da je učinkovit u tretmanu žena s bolešću vrata maternice povezanom s HPV-om, uz povećanje stope regresije od 15-20% nakon 12 mjeseci liječenja.
Probiotici su živi mikroorganizmi koji mijenjaju sastav i metaboličku aktivnost crijevne mikroflore i utječu na imunološki sustav, što povoljno djeluje na zdravlje. Njihov rast i aktivnost pospješuju prebiotici, neprobavljiva vlakna topiva u vodi porijeklom iz biljnih namirnica, koja probiotici koriste za hranu. Najvažniji prebiotik je inulin. Mliječno kisele bakterije pomažu uspostavljanju ravnoteže između dobrih i loših bakterija u crijevima, čiji odnos remete različite bolesti, stres, uporaba antibiotika i drugih lijekova, zatim alkohol, izlaganje toksinima, ali i sam proces starenja. Prema preporukama SZO, probiotici imaju povoljan učinak kod proljeva, zatvora, iritabilnog kolona, alergija, intolerancije laktoze, karcinoma, različitih infekcija kao i u stanjima smanjene imunološke reaktivnosti. Kolonizacija laktobacila u vagini i urogenitalnom traktu temeljni je čimbenik i prva obrambena linija u borbi protiv različitih infekcija. Premda probiotici ne utječu na ekspresiju viralnih onkogena HPV-a, održavanje niskog vaginalnog pH kao i sprječavanje naseljavanja vagine drugim bakterijama, od izuzetnog je značaja u borbi organizma protiv HPV infekcije. Primjenjuju se peroralno u vidu kapsula, praha, tableta, u tekućem obliku kao mliječno kiseli napici i lokalno u vidu vaginaleta.
Vaginalete
U liječenju HPV infekcije često se koriste i biljne vaginalete s eteričnim i baznim uljima iz čajevca, ravensare, niaulija, eukaliptus polibrakteje i klinčićevca. Aktivni sastojci tih vagitorija su monoterpenski alkoholi, oksidi, fenilpropanski fenoli i ketoni kriptina, a njihovo sinergijsko djelovanje omogućuje primjenu tih vagitorija protiv mnogih vrsta DNA i RNA virusa, posebno protiv brojnih sojeva HPV-a, herpes simpleksa, različitih patogenih bakterija i gljivica. Primjenjuju se lokalno, uz vrlo malu sistemsku resorpciju, te nemaju učinak na normalnu vaginalnu floru. Najveću koncentraciju postižu 12 sati nakon primjene. Prva objavljena istraživanja o liječenju HPV infekcije s biljnim vagitorijima koje su sadržavale aloja veru i propolis datiraju iz 2006. godine. Istodobna primjena biljnih vagitorija i interferona je tri mjeseca nakon završetka terapije bila učinkovita kod 71% ispitanica, kod kojih je HPV test nakon liječenja bio negativan, a šest mjeseci po završetku terapije, HPV test bio je negativan kod svih 35 ispitanica.
U liječenju HPV infekcije često se koristi i ekstrakt biljke Aloe vera s ciljem vlaženja, ponovne epitelizacije i zacijeljenja područja vrata maternice i rodnice. Gotu kola (Centella asiatica) djeluje na oporavak sluznice, a često se koristi i ekstrakt biljke nim koji potiče prirodni proces ozdravljenja.
Prevencija HPV infekcije
Najučinkovitije sredstvo i primarna prevencija u borbi protiv HPV infekcije i njenih posljedica je cijepljenje. Danas na tržištu postoje tri vrste cjepiva koja sadrže od dva do devet različitih tipova HPV-a, koji se u populaciji pojavljuju najčešće. Dvovalentno cjepivo štiti od tipova 16 i 18 koji uzrokuju oko 70% karcinoma vrata maternice. U četverovalentnom cjepivu, uz tipove 16 i 18 prisutni su i tipovi 6 i 11 koji uzrokuju 90% anogenitalnih bradavica. U najnovijem, deveterovalentnom cjepivu, u dodatku se nalazi zaštita protiv tipova 31, 33, 45, 52 i 58. Sva cjepiva učinkovita su u prevenciji promjena uzrokovanih HPV virusom i do danas nisu uočene ozbiljnije nuspojave. Najučinkovitija su ako se primijene prije stupanja u spolne odnose. Važno je naglasiti da cjepivo ne štiti protiv svih tipova HPV virusa i da je unatoč cijepljenju nužno provoditi redovite ginekološke kontrole (Papa-test).
Literatura:
Ault KA. Epidemiology and natural history of human papillomavirus infections in the female genital tract. Infect Dis Obstet Gynecol 2006;26 Suppl:40470.
Tovar JM, Bazaldua OV. New quadrivalent HPV vaccine developments. Postgrad Med 2008;120:14-6.
Milutin–Gasperov N, Sabol I, Halec G, Matovina M, Grce M. Retrospective study of prevalence of high – risk human papillomaviruses among croatian women. Coll Antropol 2007;31 Suppl 2:89-96.
Ljubojević S. The human papillomavirus vaccines. Acta Dermatovenerol Croat 2006;14:208.
Muñoz N, Bosch FX, De Sanjosé S, Sanguro F, Michelle N. International Agency for Research on Cancer. Multicenter Cervical Cancer Study Group. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N engl J Med 2003;348:518-27.
https://www.plivazdravlje.hr/bolest-clanak/bolest/516/HPV-humani-papilomavirus.html