Od osvita probiotičkog koncepta prije 30 godina do danas, najistaživaniji sojevi s probiotičkim djelovanjem su Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) i Saccharomyces boulardii. Za razliku od većine poznatih komercijalnih sojeva bakterijskih probiotika, Saccharomyces boulardii je nepatogeni kvasac izoliran iz tropskog voća (lychee i mangosteen).
Zvučni nastavak imena „boulardii“ taj probiotički kvasac duguje osobi koja ga je otkrila. Francuski mikrobiolog i znanstvenik Henri Boulard otkrio je S. cerevisiae var. Boulardii 1923. godine tijekom epidemije kolere, a danas je taj kvasac još uvijek jedini eukariotski mikroorganizam korišten kao probiotik za terapiju gastrointestinalnih poremećaja. Henri Boulard je tijekom svojeg boravka u Indokini promatrao kako osobe koje su žvakale koru i pile napitke od tropskog voća lychee i mangosteen nisu razvijale teške vodenaste proljeve specifične za koleru. Po povratku s putovanja, Boulard je izolirao i patentirao probiotik S. boulardii te ga je 1947. godine prodao kompaniji Biocodex koja ga registrira kao lijek i stavlja na tržište 1953. godine. Iako je komercijalni interes za tim pripravkom kontinuirao rastao od polovice dvadesetog stoljeća, znanstveni interes pojavio se tek u osamdesetima.
Dva važna znanstvena rada objavljena 1986. i 1987. godine uputila su na korist S. boulardii u liječenju pseudomembranoznog kolitisa i amebijaze. Vjerojatno su upravo ti znanstveni uvidi pokrenuli lavinu istraživanja čiji se broj počeo eksponencionalno povećavati tijekom prvog desetljeća 21. stoljeća. Do danas je objavljeno približno 80 randomiziranih kliničkih studija o tom probiotiku.
Unutar mikrobioma postoji mikobiom!
Pojam mikrobiota odnosi se na cijelu populaciju mikroorganizama koji nastanjuju ljudski probavni sustav ili druge organe i organske sustave i ne odnosi se samo na bakterije. Naime, osim bakterija, mikrobiotu čine i kvasci, virusi, prabakterije i praživotinje.
Mikrobiom predstavlja zajednicu organizama iz skupine mikroskopskih gljiva, odnosno kvasaca, koja obitava unutar mikrobioma svakog pojedinca. Najbrojniji rodovi gljiva (kvasaca) u crijevu čovjeka su: Saccharomyces, Malassezia i Candida, u padajućem nizu prema zastupljenosti. Točnije, rod Saccharomyces čini 5–65% mikrobioma. Neupitno je da određene vrste kvasaca koje obitavaju u crijevu imaju koristi za domaćina. Ti blagotvorni učinci očituju se u modulaciji imunosne homeostaze, utjecaju na stečenu imunost, te kroz održanje homeostaze mikrobioma i specifične interakcije između pojedinih mikrobnih vrsta.
Karakteristike i mehanizmi djelovanja probiotičkog kvasca S. boulardii
Iako je S. boulardii bliski srodnik poznatog i široko primjenjivanog pivskog ili pekarskog kvasca Saccharomyces cerevisiae, ima potpuno drugačije taksonomske, fiziološke, metaboličke i genetičke karakteristike u odnosu na druge sojeve S. cerevisiae. Liofilizirani S. boulardii stabilan je na sobnoj temperaturi, a optimalan rast bilježi na 37°C (vrijednost bliska tjelesnoj temperaturi). Preživljava prolazak kroz sve razine probavnog sustava, otporan je na niske pH vrijednosti i žučne soli. Također, prirodno je otporan na antibiotike. Kad se primjenjuje oralnim putem, postiže stabilnu koncentraciju unutar tri dana, a iz fecesa se eliminira 2-5 dana nakon prestanka primjene.
Logično je da postoje brojne razlike u karakteristikama i mehanizmu djelovanja bakterijskih probiotika i probiotičkog kvasca S. boulardii, a temeljna je razlika u otpornosti na antibiotike, budući da oni utječu isključivo na bakterije. Stoga se probiotički kvasac može uzimati i istodobno s antibiotikom, za razliku od sheme doziranja koja je uvriježena za probiotičke bakterije. Sličnosti i razlike između bakterija i kvasaca s probiotičkim djelovanjem prikazane su u Tablici 1.
Tablica 1. Sličnosti i razlike između bakterija i kvasaca s probiotičkim djelovanjem
| Saccharomyces boulardii | Probiotičke bakterije | |
| Preživljenje u kiselim uvjetima želuca | DA | OGRANIČENO |
| Veličina stanice | 10 μm | 1 μm |
| Stanična stijenka | Hitin, manoza | Peptidoglikani |
| Preživljenje na tjelesnoj temperaturi | DA (optimalno na 37°C) | DA |
| Otpornost na terapiju antibioticima | DA | NE |
| Antimikrobna aktivnost | DA | DA |
| Utjecaj na toksine | DA | DA |
| Transmisija genetskog materijala (npr. otpornost na antibiotike ili antimikotike) | NE | DA |
| Modulacija sastava mikrobiote | DA | DA |
Mehanizam probiotičkog djelovanja S. boulardii u terapiji gastrointestinalnih tegoba obuhvaća razne aspekte, od regulacije imunosnog sustava, proizvodnje antimikrobnih spojeva, kompetitivne eliminacije patogena, do trofičkih učinaka i održanja integriteta crijevne barijere, te antioksidacijskog djelovanja. Naime, istraživanja su pokazala da S. boulardii producira brojne bioaktivne metabolite koji posjeduju antioksidacijsko, antibakterijsko, antitumorsko i protuupalno djelovanje, a vjerojatno imaju i druga svojstva.
Oralna primjena S. boulardii kod zdravih osoba ne mijenja sastav mikrobiote. Nasuprot tome, kod bolesnika s kroničnim proljevima izazvanih primjenom antibiotika, taj probiotički kvasac vrlo brzo vraća ravnotežu crijevne mikrobiote u poželjne uvjete.
Luminalni učinci – U lumenu crijeva S. boulardii pridonosi kontroli rasta drugih mikrobnih vrsta i ograničava njihovo vezanje na stanice crijevnog epitela. Stanična stijenka S. boulardii privlači oportunističke mikroorganizme, veže ih i uklanja iz organizma poput adsorbensa. S. boulardii može razgraditi toksine patogena (Clostridium difficile toksine A i B, kolera toksin i E. coli LPS) i pomaže u održanju normalne fiziologije crijeva. Neizravno, S. boulardii pridonosi ravnoteži kratkolančanih karboksilnih kiselina u crijevu.
Trofička djelovanja – S. boulardii podupire optimalnu funkciju enterocita i održanje integriteta čvrste crijevne barijere, budući da utječe na uske sveze među stanicama. Nadalje, podržava zdravu ravnotežu crijevne mikrobiote, štiteći metabolizam mukoznog sloja i crijevne ekosustave. S. boulardii pomaže u optimalnoj apsorpciji nutrijenata i lučenju enzima. Utječe i na povećanje koncentracije kratkolančanih karboksilnih kiselina te tako podupire normalnu fermentaciju u debelom crijevu te apsorpciju i raspoloživost supstrata za epitel crijeva. Poboljšanjem keliranja željeza i lučenjem specifičnih antimikrobnih spojeva pridonosi i antioksidacijskoj aktivnosti.
Modulacija imunosnog sustava – S. boulardii posjeduje snažno multifaktorsko djelovanje na imunosni odgovor stimulirajući i modulirajući imunosni sustav. Potiče lučenje imunoglobulina (IgA), a uključen je i u modulaciju imunosnih signalnih puteva.
Prvi izbor probiotika kod proljeva
Primjena S. boulardii dobro je dokumentirana u znanstvenoj literaturi i kliničkoj praksi, a terapijsko probiotičko djelovanje temeljeno je na dokazima u smislu učinkovitosti i sigurnosti kod više vrsta proljeva.
U kliničkim istraživanjima, S. boulardii je ispitivan za primjenu kod proljeva djece i odraslih izazvanog antibioticima (AAD), kod putničkog proljeva, akutnog infektivnog proljeva djece i odraslih, kod infekcije i eradikacijske terapije H. pylori kod djece i odraslih, te kod infekcija s Clostridium difficile i Salmonellom typhi. Manji broj istraživanja proveden je na oboljelima od Crohnove bolesti, sindroma iritabilnog crijeva te kod diareje uslijed HIV-infekcije.
Meta-analize upućuju na učinkovitost S. boulardii kod akutnog infektivnog proljeva djece, u smislu skraćenja trajanja proljeva i skraćenja inicijalne faze vodenastih stolica te skraćenja trajanja boravka u bolnici. Također, značajan je utjecaj spomenutog soja na smanjenje rizika od proljeva izazvanog antibioticima kod djece.
U odrasloj populaciji, S. boulardii ima snažne dokaze za primjenu kod prevencije proljeva izazvanog antibioticima i putničkog proljeva. Randomizirane kliničke studije upućuju i na prevenciju proljeva kod bolesnika na enteralnoj prehrani, te smanjenje simptoma ili nuspojava liječenja infekcije H. pylori.
Doze i trajanje intervencije značajno su se razlikovali u istraživanjima, a kretali su se između 250 i 3.000 mg na dan (od 2×109 – 10×1010 u 250 do 500 mg praha) u trajanju od 7 do 180 dana primjene. Danas su na tržištu dostupni i praškasti oblici u vrećicama i kapsulirani prah u dozama koje se kreću između 5 i 10 milijardi CFU. Osim u spomenutim indikacijama koje se odnose na proljeve različitih etiologija, S. boulardii se istraživao i u bolestima i poremećajima hepatobilijarnog sustava. Postojanje osi crijevo-jetra, odnosno uloga probiotika u enterohepatičkoj cirkulaciji, bitno je za razumijevanje učinaka primjene probiotika u bolestima jetre. Jetra je prvi organ koji se susreće s mikrobnim produktima koji prelaze epitelnu barijeru crijeva i ulaze u portalnu cirkulaciju. Stoga je sastav crijevne mikrobiote i mikrobnih metabolita važan za zdravlje jetre. Sve je više znanstvenih dokaza koji pokazuju da nepovoljne kvalitativne i kvantitativne promjene u crijevnoj mikrobioti mogu pridonijeti razvoju i napredovanju bolesti jetre. Stoga se čini da je opravdano suportivno liječenje bolesti jetre primjenom probiotičkih bakterija ili probiotskog kvasca. Terapijski potencijal probiotičkog kvasca S. boulardii istraživao se kod akutne ozljede tkiva jetre, fibroze, metaboličkih poremećaja poput masne jetre (MAFLD) te infekcije i opstruktivne žutice.
Tablica 2. Kliničke indikacije u kojima se istraživao probiotik S. boulardii
| Akutne bolesti | Kronične bolesti |
| Proljev izazvan terapijom antibioticima | Upalne bolesti crijeva (Crohnova bolest, ulcerozni kolitis) |
| Infekcija s Clostridium difficile | Sindrom iritabilnog crijeva |
| Akutni infektivni proljev | Kronični proljev |
| Proljev bolesnika na enteralnoj prehrani | Parazitske infekcije: Amebni kolitis, giardiaza (Giardia lamblia), blastocitoza (Blastocystis hominis) |
| Putnički proljev | Proljev uslijed HIV-infekcije |
| Infekcija s Helicobacter pylori | Bolesti jetre |
Sigurnost i mjere opreza
S. boulardii posjeduje visoku razinu sigurnosti i neškodljivosti. Ipak, u literaturi su zabilježeni sporadični slučajevi fungemije, i to:
- kod teških bolesnika sa sistemskim ili gastrointestinalnim bolestima s urinarnim kateterom;
- kod teško bolesnih pacijenata u jedinici intenzivnog liječenja, na mehaničkoj ventilaciji, kod bolesnika koji su primali iv. antibiotike širokog spektra putem CVK, te kod imunokompromitiranih odraslih bolesnika.
U slučaju dijagnoze fungemije provodi se jednostavna terapija antimikotikom, međutim, treba istaknuti da su takve komplikacije iznimno rijetke i mogu se pojaviti tek kod imunokompromitiranih bolesnika s postavljenim kateterima.
Literatura:
Cui B, Lin L, Wang B, Liu W, Sun C. Therapeutic potential of Saccharomyces boulardii in liver diseases: from passive bystander to protective performer? PharmacolRes. 2022;175:106022.
Czerucka D, Rampal P. Diversity of Saccharomyces boulardii CNCM I-745 mechanisms of action against intestinal infections. World J Gastroenterol. 2019;25(18):2188-2203.
McFarland LV. Systematic review and meta-analysis of Saccharomyces boulardii in adult patients. World J Gastroenterol. 2010;16(18):2202-22.
Nash AK, Auchtung TA, Wong MC, Smith DP, Gesell JR, Ross MC, Stewart CJ, Metcalf GA, Muzny DM, Gibbs RA, Ajami NJ, Petrosino JF. The gut mycobiome of the Human Microbiome Project healthy cohort. Microbiome. 2017;5(1):153.
Pais P, Almeida V, Yılmaz M, Teixeira MC. Saccharomyces boulardii: What Makes It Tick as Successful Probiotic? J Fungi (Basel). 2020;6(2):78.
Sen S, Mansell TJ. Yeasts as probiotics: Mechanisms, outcomes, and future potential. FungalGenetBiol. 2020;137:103333.
Terciolo C, Dapoigny M, Andre F. Beneficial effects of Saccharomyces boulardii CNCM I-745 on clinical disorders associated with intestinal barrier disruption. ClinExpGastroenterol. 2019;12:67-82.