Kao najdostupniji zdravstveni djelatnici ljekarnici su često prvi i jedini kontakt pacijenata sa zdravstvenim sustavom, pa je iznimno važna njihova savjetodavna uloga. Kronične kožne dermatoze i razni problemi s kožom značajan su zdravstveno-socijalni problem i mogu narušiti kvalitetu života pacijenata. Terapija je dugotrajna, s čestim relapsima, a očekivanja pacijenata su visoka. Pružanjem ljekarničke skrbi kroz sveobuhvatnu edukaciju, savjetovanja o njezi kože i dermatokozmetičkim proizvodima, te stručnim savjetovanjem o pravilnoj primjeni farmakološke terapije propisane od strane liječnika, osigurava se postizanje maksimalnog terapijskog uspjeha, što dovodi do poboljšanja kvalitete pacijentova života. Ljekarnici imaju u okviru svojih kompetencija i pozicije u primarnoj zdravstvenoj zaštiti značajnu ulogu u liječenju kožnih bolesti. Također, uz propisanu farmakološku terapiju, preporučuju dostupnu nefarmakološku terapiju, tj. dermatokozmetiku i educiraju pacijente o nefarmakološkim mjerama kao što su uzroci koji pridonose nastanku bolesti ili je mogu pogoršati.
Najnoviji znanstveni dokazi o uzrocima nastanka atopijskog dermatitisa (AD) omogućavaju bolje razumijevanje bolesti i primjenu prikladne terapije. Jedan od glavnih uzroka kroničnog stanja AD-a je oštećena barijerna funkcija kože. Čimbenici koji dovode do toga, a povezani su s patologijom atopijskog dermatitisa, su deficit ili nedostatak filagrina te time i prirodnih faktora ovlaživanja (NMF; npr. urea), te lipida (ceramidi, kolesterol, masne kiseline) u rožnatom sloju epidermisa. Posljedica toga je povećani transepidermalni gubitak vode iz epidermisa i smanjena hidracija. Koža postaje suha, ljušti se i svrbi.
Zato je najvažnije savjetovati primjenu dermokozmetičkih formulacija namijenjenih za njegu suhe i atopiji sklone kože da bi se obnovila oštećena barijerna funkcija kože, smanjio transepidermalni gubitak vode, povećala hidracija epidermisa te se na taj način ublažili simptomi AD-a. Studije su pokazale da se redovitom primjenom odgovarajuće dermokozmetike prilagođene njezi atopične i suhe kože, u čijem sastavu su humektansi, lipidi, dekspantenol i blaga sredstva za pranje, može za 30-40% poboljšati hidracija kože, a transepidermalni gubitak vode iz epidermisa (TEWL) smanjiti za 20-30%.
Atopijski dermatitis
AD je kronično recidivirajuća upalna kožna bolest, uvjetovana genetskom predispozicijom, obilježena suhoćom kože, svrbežom i tipičnom kliničkom slikom ovisnom o dobi bolesnika, koja je često udružena s drugim atopijskim bolestima kao što su astma i/ili alergijski rinitis. Razlikujemo intrinzični tip (nealergijski oblik) bez udruženosti s ostalim alergijskim bolestima i ekstrinzični tip (alergijski oblik) udružen s IgE temeljem genskih razlika i faktora okoliša.
Pokazalo se da je bolest u Europi u porastu, pa je tako prevalencija AD-a oko 20%. Kod oko 80% oboljelih bolest se pojavi prije prve godine života, a kod oko 2% nakon 20. godine. Učestalost bolesti u industrijski razvijenim zemljama u stalnom je porastu. Kod djece je AD najčešća rana, reverzibilna manifestacija atopije, karakterizirana periodičnim pogoršanjima, a oko 40% djece s AD-om oboli od bronhalne astme u kasnijoj dobi.
Uzroci nastanka te bolesti još uvijek nisu u potpunosti poznati. Kronično stanje AD-a rezultat je složenog međudjelovanja između abnormalnosti nekoliko funkcija epidermalne barijere od kojih većina uključuje primarno stratum corneum (SC) i genetski različitog imunološkog odgovora na razne egzogene utjecaje kao što su alergeni, iritansi, mikroorganizmi, klimatske promjene i psihološki stres. Najnoviji znanstveni dokazi o uzrocima nastanka omogućuju bolje razumijevanje bolesti i prikladniju upotrebu terapije.
Čimbenici koji dovode do oštećenja barijerne funkcije kože su uglavnom deficit filagrina, povećana aktivnost serinskih proteaza i smanjena ukupna koncentracija lipida SC-a, posebice frakcija ceramida.
Brojna istraživanja pokazala su da nedostatak filagrina može biti glavni uzrok nedostatka zaštitne barijerne funkcije SC-a kod osoba s AD-om. Poremećaji zaštitne barijere SC-a, povezani s nedostatkom filagrina kod AD-a, uključuju smanjenu čvrstoću, tj. integritet zaštitne barijere SC-a, smanjenu sposobnost puferiranja i smanjenu antimikrobnu funkciju, te povećanu perkutanu apsorpciju, dehidraciju, (alkalnu) pH vrijednost kože i povećanu aktivnost serinskih proteaza. Nedostatak filagrina javlja se kod mutacije gena za FLG i dovodi do kompromitiranog integriteta SC-a te smanjene razine prirodnih faktora ovlaživanja kože (Natural Moisturising Factors; NMF) što rezultira dehidracijom kože zbog smanjene sposobnosti korneocita da apsorbiraju i zadrže vodu na razinama nužnim za normalnu fiziološku funkciju.
Prirodni faktori ovlaživanja nalaze se u visokim koncentracijama u korneocitima rožnatog sloja epidermisa, a čine ih aminokiseline i njihovi derivati (40%) uključujući pirolidon-karboksilnu kiselinu (PCA, 12%), laktati (12%), urea (7%) i anorganske soli (18%). Nastaju razgradnjom filagrina (FLG). Ti higroskopni faktori ovlaživanja vežu vodu, omogućavajući normalnu keratinizaciju i funkcioniranje rožnatog sloja epidermisa. Dokazane su smanjene vrijednosti koncentracije NMF-a u SC-u kod pacijenata s različitim stupnjevima AD-a.
Humektansi, tj. ovlaživači u lokalnim dermokozmetičkim pripravcima mogu poboljšati funkciju epidermalne barijere, te produljiti faze bez simptoma bolesti.
Kod AD-a su promjene u osnovnoj pH vrijednosti kože i sposobnosti puferiranja također jedna od posljedica nedostataka filagrina, tj. NMF-a, a posebno t-UCA koji je endogeni kiseli agens SC-a.
Kod AD-a pH kože je zbog smanjene proizvodnje kiselih metabolita uslijed proteolize FLG alkalniji od zdrave kože (pH=4,0-6,0). Klinički je dokazano da veća pH vrijednost kože u AD-u korelira s povećanom težinom bolesti. Važno je održavanje pH kože u kiselom području i održavanje inherentnog puferskog kapaciteta, jer povećani pH dovodi do povećane aktivnosti serinskih proteaza (SP), povećane osjetljivosti na infekciju, smanjenog lučenja lipida i smanjene funkcije enzima za preradu lipida.
Neki stresori mogu pogoršati stanje AD-a izazivajući abnormalnost barijere. Tako npr. upotreba neutralno-alkalnih sapuna koji su poznati kao egzogeni stresori za pojavu kliničkog AD-a, može uzrokovati povećanje pH i aktivnost SP-a. Stoga se osobama s AD-om preporuča izbjegavanje neutralno-alkalnih sapuna i ostalih sredstava za pranje koja povisuju pH, te iritiraju kožu.
Isto tako, dugotrajni psihološki stres pogoršava funkciju barijerne propusnosti te može biti uzrok rezistencije na terapiju. Psihički stres inducira povećanje endogenih glukokortikoida te posljedično utječe na homeostazu barijerne propusnosti, integritet SC-a i epidermalnu antimikrobnu zaštitu. Pretpostavljeni mehanizam za negativne učinke psihološkog stresa je inhibicija sinteze ključnih epidermalnih lipida posredstvom glukokortikoida: ceramida, kolesterola i slobodnih masnih kiselina. Dokazano je da se topikalnom primjenom pripravaka koji sadrže te tri vrste lipida u ekvimolarnom udjelu mogu normalizirati funkcije barijere, čak i tijekom stalnog psihološkog stresa ili glukokortikoidne terapije.
Etiologija AD-a vrlo često obuhvaća poremećaje sinteze integralnih barijernih lipida, čime su ugroženi kohezija i integritet rožnatog sloja, što dovodi do lakšeg prodora antigena i veće mogućnosti infekcije, te do povećanog transepidermalnog gubitka vode (TEWL) iz epidermisa (slika 1). Koža postaje suha, dehidrirana i osjetljiva na najmanje iritacije. Brojne studije pokazale su da je nadomještanje lipida u SC-u nužno u terapiji gotovo svih kožnih oboljenja, a posebno AD-a.
Kod bolesnika s AD-om postoji i dokazani poremećaj metabolizma masnih kiselina – snižene su gama-linolenska (GLA) i di-gamalinolenska kiselina (DGLA). GLA je vrlo važna za sintezu strukturnih lipida kože i djeluje kao protuupalni medijator (sinteza prostaglandina). Prirodni izvor GLA su biljna ulja kao npr. ulje noćurka i ekstrakt sjemenki ječma.
Prevencija
Pod pojmom prevencije ne smatra se samo sprječavanje kožnih promjena nego i sprječavanje razvoja atopijskog marša koji uključuje alergijski rinitis i astmu. Što se tiče prilagođavanja prehrane, zasad nema dovoljno dokaza koji potvrđuju da je izbjegavanje hiperalergenih namirnica u prehrani trudnica ili dojilja pridonijelo sprječavanju razvoja AD-a ili ostalih atopijskih bolesti kod djece. Majkama se svakako preporučuje dojenje uz uvođenje dohrane između četvrtog i šestog mjeseca života, a ako majka nije u mogućnosti dojiti, kod dojenčadi s genetskom predispozicijom za razvoj atopijskih bolesti tijekom prva četiri mjeseca života u prehranu se preporučuje uključiti ekstenzivni hidrolizat kazeina ili parcijalni hidrolizat sirutke .
Edukacija
Edukacija pacijenta i roditelja (ako je pacijent dijete) najvažniji je korak u usvajanju ispravnih navika kojima se jamči bolji tijek bolesti i simptoma. Važno je s nekoliko ključnih informacija objasniti da se radi o kroničnoj bolesti koja u osnovi znači poremećenu kožnu barijeru. Nakon toga se s pacijentom razgovara o terapijskom planu koji obuhvaća nefarmakološke mjere njege kože, uz dodatke prehrani. Također, važno je upozoriti na određene iritanse i alergene koji mogu utjecati na pogoršanje kliničke slike (posebno ako je učinjen alergeni test koji je pokazao osjetljivost na specifične alergene).
Važno je naglasiti da se AD u fazama pogoršanja liječi terapijom kortikosteroida, koja je ciljana, učinkovita i sigurna za pacijenta ako se koristi ispravno. Naime, najčešće zbog već poznate “kortikofobije”, pacijenti ulaze u egzacerbaciju bolesti, jer ne vjeruju liječniku ni ljekarniku u pogledu sigurnosti kortikosteroida. Zato je važno naglasiti protuupalni učinak kortikosteroida koji se ne može postići s nekim drugim preparatima, kao i lokalni, vanjski učinak, koji je znatno sigurniji od oralne primjene lijekova istog ili sličnog sastava. Cilj savjetovanja je smanjiti strah od nuspojava kortikosteroida, ali i izbjeći moguće nuspojave poput atrofije kože, nastanka strija i gubitka kolagena uslijed njihove upotrebe.
Također, pacijente je važno educirati i o povremenoj uporabi antihistaminika koji pomažu u rješavanju simptoma svrbeža, oteklina kože ili crvenila koji se mogu javiti ako je pacijent u kontaktu s alergenima koji provociraju pogoršanje bolesti.
Taj prvi dio kontakta s pacijentom iznimno je važan, jer od njega sve polazi. Važno je da pacijent uz točne i jasne informacije zadobije povjerenje ljekarnika.
Liječenje
Liječenje se temelji na njezi i hidraciji kože, smanjenju simptoma, sprječavanju upale i recidiva te modificiranju tijeka bolesti. Uključuje lokalnu i sistemsku terapiju te prepoznavanje i izbjegavanje čimbenika pogoršanja dermatitisa.
U lokalnoj terapiji savjetuje se redovita primjena emolijensa, a u razdobljima pogoršanja dermatitisa lokalna protuupalna terapija (lokalni kortikosteroidi) te prema potrebi (u slučaju sekundarne infekcije) antimikrobna terapija.
Druga linija terapije, posebice za liječenje dermatitisa na licu, vratu, pregibima i genitalnoj regiji, su indicirana monoklonska protutijela: takrolimus i pimekrolimus.
Ako lokalna terapija nije dostatna i/ili po njenu prestanku brzo nastaju recidivi, savjetuje se provođenje fototerapije.
U sistemskoj terapiji primjenjuju se antihistaminici. Prvenstveno se koriste u svrhu smanjenja svrbeža, jer blokiraju H1 receptore čime umanjuju djelovanje histamina. Budući da je histamin samo jedan od brojnih medijatora koji uzrokuju svrbež, učinkovitost im je promjenjiva.
Kod refraktornih slučajeva neophodna je sistemska imunosupresivna terapija (ciklosporin, metotreksat, azatioprin, mikofenolat mofetil) u prosječnom trajanju od 1-8,5 mjeseci. Sistemski kortikosteroidi indicirani su kratkotrajno, tj. 1-2 tjedna, i to samo kod akutnog pogoršanja AD-a.
Ostali oblici liječenja uključuju imunoterapiju, dodatne i alternativne metode liječenja te psihosomatsko savjetovanje.
Ljekarničke intervencije
Pravilnom njegom kože mogu se ublažiti glavni simptomi AD-a kao što su suhoća, iritacija, svrbež, upala i infekcija. Pravilna njega kože podrazumijeva redovito pranje i nakon toga (unutar tri minute) primjenu neutralnih preparata za njegu kože (emolijensa).
Dermatokozmetički proizvodi za pranje atopične kože su emolijentni gelovi za pranje ili sindeti. Njihova primjena je vrlo važna, jer komercijalni proizvodi za čišćenje i pranje sadrže sapune s agresivnim i iritabilnim surfaktantima (povisuju pH i iritiraju kožu). Površinski aktivne tvari (surfaktanti, tenzidi) u sredstvima za čišćenje mogu uzrokovati oštećenja na proteinima i lipidima kože što dovodi do suhoće, oštećenja barijere, iritacije i svrbeži. Da bi se izbjegla takva oštećenja u sredstva za pranje dodaju se emolijensi. Emolijensi kao okluzivi, kožni lipidi, ulja (npr. biljno ulje sjemenki jojobe) i humektansi (npr. glicerol) prilikom pranja smanjuju štetne interakcije između surfaktanata i proteina te lipida kože, čime se smanjuje oštećenje barijere kože, poboljšava hidracija i obnavljaju kožni lipidi izgubljeni tijekom pranja.
Faktor koji može pogoršati suhoću induciranu površinski aktivnom tvari je pH sredstva za čišćenje. Najnovija istraživanja pokazuju da visoki pH (npr. kod sapuna je 10) čak i u odsutnosti surfaktanata, može povećati oticanje SC-a i mijenjati rigidnost lipida, što upućuje na to da sredstva za čišćenje s neutralnim pH (npr. 7) ili kiselim pH (normalni oko 5,5) mogu biti manje štetna za kožu.
Najveći značaj u prevenciji pokazala je redovita primjena neutralnih preparata za njegu kože, odnosno emolijensa koji omogućavaju hidraciju kože i sudjeluju u očuvanju integriteta rožnatog sloja. Time se minimalizira prodor alergena u dublje slojeve kože i razvoj alergijske senzibilizacije.
Bolesnicima se preporučuje svakodnevna pravilna njega, osobito nakon kupanja – kožu je potrebno nježno osušiti bez trljanja ručnikom te nanijeti pripravak masažom, blagim i nježnim pokretima, osobito kada je riječ o djeci. Emolijentni pripravci pokazali su se kao jedna od mogućnosti za njegu suhe i atopiji sklone kože, pogotovo kada se radi o regeneraciji njene zaštitne barijere (slika 2).
Kozmetika namijenjena atopičarima mora osiguravati snažnu zaštitu, pojačano hidrirati kožu, te smanjiti transepidermalni gubitak vode u epidermisu. Stvarajući pozitivnu okluziju, emolijensi mogu ublažiti suhoću, svrbež i osjećaj zategnutosti kože, te smanjiti izloženost iritansima iz okoline. Redovitom primjenom produljuju se faze bez simptoma bolesti i smanjuje se potreba primjene lokalnih kortikosteroida.
Djelatne tvari kozmetike za atopičnu kožu uglavnom sadrže tradicionalno poznate fitoekstrakte s protuupalnim, antiiritabilnim i regenerirajućim učincima. Aktivni sastojci koji su se pokazali učinkovitim za tu namjenu svakako su ekstrakt sjemenki zobi, ulje sjemenki noćurka, shea maslac, lanolin, ceramidi, urea, dekspantenol, omega masne kiseline. Što je stupanj suhoće kože veći, navedene je preparate uputno češće primjenjivati.
Ovlaživači (humektansi) u pripravcima za lokalnu primjenu povećavaju sadržaj vode u SC-u tako da ju navlače i vežu, pa su u liječenju poremećaja suhe kože takvi proizvodi često učinkovitiji od onih bez ovlaživača. Voda je važna za održavanje elastičnosti, pa su prirodni faktori ovlaživanja (NMF) kao npr. urea, važni za funkciju SC-a, jer osiguravaju zadržavanje vlage, odgovarajuće epidermalno sazrijevanje i uklanjanje crvenila, održavaju kiselinski pH i puferiraju kapacitet SC-a te smanjuju patogenu kolonizaciju bakterija. Kada se smanji njihova koncentracija u SC-u, sama voda u proizvodima ne može vratiti elastičnost.
Brojne studije pokazuju da lokalna primjena lipida (npr.ceramidi) može poboljšati oštećenu epidermalnu zaštitnu barijeru kože, a u tu svrhu mogu se koristiti nefiziološki i fiziološki lipidi.
Ceramidi su specifična skupina lipida u rožnatom sloju kože. Najvažniji su strukturni element prirodne zaštitne barijere epidermisa. Budući da su značajno reducirani kod pacijenata koji boluju od AD-a, relipidacija je jedan od osnovnih smjerova kozmetske terapije. Brojne studije pokazuju da lokalna primjena ceramida (fosfolipidi i sfingolipidi, dobiveni iz biljnih ulja) u vrlo kratkom vremenu obnavlja oštećenu hidrolipidnu barijeru rožnatog sloja epidermisa, pa se smanjuje mogućnost velikog transepidermalnog gubitka vode i nastanka sekundarnih infekcija. Ceramidi koji se koriste u kozmetičkim pripravcima proizvode se patentiranim postupkom biofermentacije i imaju istu strukturu kao i ceramidi koji su prirodno prisutni u koži.
Prehrana
Prehrana također utječe na zdravlje kože, pa ju pravilnim odabirom namirnica možemo nahraniti i iznutra. Korisni mogu biti fosfolipidi u koje spadaju i ceramidi – protuupalne komponente zastupljene u mesu, žumanjku jajeta, suncokretu, uljanoj repici i zobi. Veće koncentracije nalaze se i u ribama i plodovima mora poput skuše, brancina, lososa i sardina. Riba i plodovi mora ujedno predstavljaju izvor blagotvornih omega-3 masnih kiselina kojima obiluje i ulje račića krila.
Novija istraživanja ističu još jednu masnu kiselinu koja potiče sintezu proteina kožne barijere, a to je petroselinska masna kiselina. Može se konzumirati putem biljnih ulja i začinskog bilja te posebice uljem korijandera.
Biljni steroli ili fitosteroli također mogu smanjiti upalu i imaju strukturnu funkciju, pa se preporuča unositi dovoljno biljnih ulja, orašastih plodova, voća i povrća.
S obzirom na učestale infekcije kože patogenima kod oboljelih od AD-a (najčešće Staphylococcus aureus) poželjno je unositi i hranu bogatu polifenolima među kojom se posebno ističu brusnice, nar, aronija, jabuka, patlidžan, peršin, crno vino, zeleni i crni čaj te kakao. Funkcionalnost kožne barijere može pojačati i vitamin E iz pšeničnih klica, žumanjka, biljnih ulja, orašastih plodova i lisnatog povrća.
Dodaci prehrani
Dodaci prehrani kod AD-a su tema brojnih istraživanja, no rezultati su nekonzistenti i, nažalost, ne postoji supstancija za koju se može jednoznačno tvrditi da pomaže u kontroli simptoma. Najviše dokaza u ublažavanju simptoma govori u prilog omega-3 masnih kiselina, osobito eikozapentaenske kiseline (EPA) te GLA iz ulja noćurka. I vitamin D može biti od koristi, osobito kod djece koja imaju niske razine u serumu. Iako su se probiotici pokazali korisnim u prevenciji nastanka bolesti, dokazi nisu toliko snažni kada se koriste u svrhu kontrole simptoma.
Zaključak
Pozicioniranjem ljekarnika na razinu primarne zdravstvene zaštite, postajemo jedni od najdostupnijih zdravstvenih djelatnika zbog čega imamo značajnu ulogu u pružanju zdravstvene zaštite. Kao zdravstveno „zaštitni“ profesionalci, pružamo specifičnu vrstu zdravstvene usluge koja se naziva ljekarnička skrb. Ona postaje sve značajnija u boljem ishodu liječenja.
Ljekarnik ima odgovornost pružiti pacijentu sve relevantne informacije o lijeku – indikacije, način na koji se lijek koristi, upozorenja o mogućim nuspojavama, izbjegavanje interakcija s drugim lijekovima, dodacima prehrani i hranom, te mu istaknuti potrebu adherencije i ustrajnosti u terapiji u svrhu postizanja maksimalnog terapijskog učinka. Ljekarnik ima odgovornosti voditi brigu o sveukupnom zdravstvenom tijeku terapije i sveukupnom zdravstvenom stanju pacijenta.
Mnogi podaci upućuju na važnu ulogu ljekarnika u liječenju kožnih bolesti. Primjerice, podaci o maloprodaji pokazuju da se 17% od svih bezreceptnih (OTC) lijekova odnosi na dermatofarmaceutske proizvode, što je ekvivalentno prodaji lijekova za kašalj i prehladu. Ljekarnici su često prvi zdravstveni djelatnici kojima se obraćaju pacijenti s problemima i oboljenjima kože, a imaju adekvatno znanje i kompetencije za prepoznavanje najčešćih kožnih stanja – onih koja zahtijevaju pregled i obradu liječnika specijalista i onih koji su prikladni za samoliječenje. Ljekarnička intervencija u vidu savjetovanja bolesnika o odgovornom (samo)liječenju te poznavanje dermalnih lijekova, od presudne je važnosti za sigurnost i zdravlje ljudi. Ona podrazumijeva i preporuku i savjetovanje o dostupnoj nefarmakološkoj terapiji, dermatokozmetici. Preporukom adekvatnih dermatokozmetičkih proizvoda za samostalnu primjenu, ili za onu uz propisanu farmakološku terapiju, cilj je osigurati poboljšanje kvalitete života pacijenata.
Ljekarnik treba imati strpljenja i pokazati razumijevanje za pacijenta s AD-om i članove njegove obitelji koji su često frustrirani u pronalaženju najboljeg rješenja.
Da bi se potaknula racionalna primjena lijekova i pacijentovo povjerenje u terapiju i zdravstvene djelatnike, važno je objasniti patološke mehanizme bolesti i djelovanje lijekova. Potrebno je upozoriti na nuspojave, ali i naglasiti da se adekvatnom primjenom minimalizira mogućnost nuspojava.
Literatura:
Šitum M, Buljan M, Čavka M, Kotrulja L, Pustišek N, Poduje S, et. al. Dermatovenerologija. Zagreb: Medicinska naklada; 2018. p. 117-21.
Jensen JM, Proksch E. The skin’s barrier. G Ital Dermatol Venereol. 2009;144(6):689-700.
Lipozenčić J, Murat-Sušić S, Šitum M, Skerlev M, Filipović V, Labar, et al. Dermatovenerologija. Zagreb:Medicinska naklada; 2004. p.163-71.
Sahle FF, Gebre-Mariam T, Dobner B, Wohlrab J, Neubert R H H. Skin Diseases Associated with the Depletion of Stratum Corneum Lipids and Stratum Corneum Lipid Substitution Therapy. Skin Pharmacol Physiol 2015;28:42–55.
Gao Y, Tannenbaum A, Chen H, Torres M, Yoshida E, Yang X, et al. Automated skin segmentation in ultrasonic evaluation of skin toxicity in breast cancer radiotherapy. Ultrasound Med Biol. 2013 Nov; 39(11):2166–2175.
Elias PM. Skin barrier function. Curr Allergy Asthma Rep. 2008;8(4):299–305.
Sandilands A, Sutherland C, Irvine AD, McLean WHI. Filaggrin in the frontline: role in skin barrier function and disease. J Cell Sci. 2009 May 1; 122(9):1285–1294.
Feingold KR. The role of epidermal lipids in cutaneous permability barrier homeostasis. J Lipid Res. 2007;48:2531-46.
Krakowski AC, Barrier Repair: Where Do We Stand? Practical Dermatology. December 2013:38-40.
Rawlings AV, Harding CR. Moisturization and skin barrier function. Dermatol Ther. 2004;17:43–8. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/j.1396-0296.2004.04S1005.x
Lodén M. Effect of moisturizers on epidermal barrier function. Clin Dermatol. 2012; 30(3):286–96.
Kabashima K. New concept of the pathogenesis of atopic dermatitis: Interplay among the barrier, allergy, and pruritus as a trinity. Journal of Dermatological Science, 2013. 70(1): p. 3-11.
Levin J, Fallon-Friedlander S, Q. Del Rosso J. Atopic Dermatitis and the Stratum Corneum: Part 1: The Role of Filaggrin in the Stratum Corneum Barrie rand Atopic Skin. J Clin Aesthet Dermatol. 2013 Oct; 6(10):16–22
McLean WHI. The allergy gene: how a mutation in a skin protein revealed a link between eczema and asthma. F1000 Medicine Reports 2011 Jan 14; 3:2. Available from: http://f1000.com/reports/m/3/2
Cork MJ, Danby SG, Vasilopoulos Y, Hadgraft J, Lane ME, Moustafa M, et al. Epidermal Barrier Dysfunction in Atopic Dermatitis. Journal of Investigative Dermatology. 2009; 129:1892–1908.
Gonzalez T, Biagini Myers JM, Herr AB, Khuarana Hershey GK. Staphylococcal Biofilms in Atopic Dermatitis. Curr Allergy Asthma Rep. 2017 Oct 23; 17(12): 81.
Ananthapadmanabhan KP, Moore DJ, Subramanyan K, Misra M, Meyer F. Cleansing without compromise: the impact of cleansers on theskin barrier and the technology of mild cleansing. Dermatologic Therapy. 2004; 17: 16–25.
Downie JB. Understanding Moisturizers and their Clinical Benefits. Pediatric Skincare. 2010 September/October:19-22.
Verdier-Sévrain S, Bonté F. Skin hydration: a review on its molecular mechanisms. J Cosmet Dermatol. 2007;6(2):75–82.
Lee SH, Jeong SK, Ahn SK. An update of the defensive barrier function of skin. Yonsei Med J. 2006;47(3):293–306.
Lowe AJ, Leung DYM, Tang MLK, Su JC, Allen KJ. The skin as a target for prevention of the atopic march. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018; 120: 145–51.
Corazza M, Lauriola MM, Bianchi A, Zappaterra M, Virgili A. Irritant and sensitizing potential of eight surfactants commonly used in skin cleansers: an evaluation of 105 patients. Dermatitis. 2010 Sep-Oct;21(5):262-8.
Agencija za lijekove i medicinske proizvode RH. Hrvatska farmakopeja 2007 s komentarima. Zagreb: Hrvatsko farmaceutsko društvo; 2007. p. 102.
Marković S. Fitoaromaterapija. Zagreb: Centar Cedrus; 2005. p. 319.
Iguchi T, Kawata A, Watanabe T, Mazumder TK, Tanabe S. Fermented barley extract suppresses the development of atopic dermatitis-like skin lesions in NC/Nga mice, probably by inhibiting inflammatory cytokines. Biosci Biotechnol Biochem. 2009 Mar 23;73(3):489-93.
Ebner F, Heller A, Rippke F, Tausch I. Topical Use of Dexpanthenol in Skin Disorders. American Journal of Clinical Dermatology. 2002 August;3(6):427–33. Available from: https://link.springer.com/article/10.2165%2F00128071-200203060-00005
Bašić A. Farmakoterapijske mogućnosti u liječenju atopijskog dermatitisa. Diplomski rad, Sveučilište u Zagrebu, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb 2017.
Agencija za lijekove i medicinske proizvode RH. Hrvatska farmakopeja 2007 s komentarima. Zagreb: Hrvatsko farmaceutsko društvo; 2007. p. 154-5.
Kuštrak D. Farmakognozija-Fitofarmacija. Zagreb: Golden marketing- Tehnička knjiga; 2005. p.215-6.
Perić K. Uloga ljekarnika u liječenju kožnih bolesti: pogledi i iskustva iz ljekarničke prakse. Specijalistički rad, Sveučilište u Zagrebu, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb 2021.
Marković S. Fitoaromaterapija. Zagreb: Centar Cedrus; 2005. p.322.
Nasrollahi SA, Ayatollahi A, Yazdanparast T, Samadi A, Hosseini H, Shamsipour M, et al. Comparison of linoleic acid-containing water-in-oil emulsion with urea-containing water-in-oil emulsion in the treatment o fatopic dermatitis: a randomized clinical trial. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018 Jan 5;11:21-28.
Hederos CA, Berg A. Epogam evening primrose oil treatment in atopic dermatitis and asthma. Arch Dis Child. 1996 Dec;75(6):494-7.
Biagi PL, Bordoni A, Hrelia S, Celadon M, Ricci GP, Cannella V, et al. The effect of gamma-linolenic acid on clinical status, red cell fatty acid composition and membrane microviscosity in infants with atopic dermatitis. Drugs Exp Clin Res. 1994;20(2):77-84.
Bordoni A, Biagi PL, Masi M, Ricci G, Fanelli C, Patrizi A, et al. Evening primrose oil (Efamol) in the treatment of children with atopic eczema. Drugs Exp Clin Res. 1988;14(4):291-7.
Biagi PL, Bordoni A, Masi M, Ricci G, Fanelli C, Patrizi A, et al. A long-term study on the use of evening primrose (Efamol) in atopic children. Drugs Exp Clin Res. 1988;14(4):285-90.
Swanbeck G. A new treatment of ichthyosis and other hyperkeratotic conditions. Acta Derm Venereol (Stockh) 1968;48:123-7.
Lodén M, Bárány E, Mandahl P, Wessman C. The influence of urea tr