Što se danas smatra ključnim u poticanju imunološkog odgovora?

Iako je zajednički cilj svih dodataka prehrani povećanje otpornosti organizma, njihovi se mehanizmi djelovanja, vrijeme početka učinka i prikladnost za pojedine skupine pacijenata uvelike razlikuju. Upravo zato odabir imunomodulatornog pripravka u ljekarni ne bi trebao biti slučajan; Ana Močić, mag.pharm., univ.spec. kliničke farmacije; inPharma br. 100, studeni/prosinac 2025.

Imunološki sustav možda je najzanimljiviji organski sustav u tijelu, a obuhvaća mnogo toga što još uvijek ne povezujemo direktno s imunitetom. Svaki uljez koji se probije kroz vanjske crte obrane ubrzo nailazi na mnoštvo pravih imunosnih stanica koje nadiru iz limfnih čvorova, koštane srži, slezene, prsne žlijezde i svih drugih kutaka tijela. Prema nekim izračunima, u našem tijelu funkcionira oko tristo tisuća različitih imunosnih stanica. Želimo li razumijeti imunosni sustav morali bismo razumjeti antitijela, limfocite, citokine, kemokine, histamin, neutrofile, B stanice, T stanice, NK stanice, makrofage, fagocite, granulocite, bazofile, interferone, prostaglandine, hematopoetske matične stanice i još mnogo toga.

Imunološki sustav svakog pojedinca je jedinstven zbog čega ga je još teže razumjeti i liječiti kad nastupe problemi. U svakom trenutku imunosne stanice moraju biti spremne reagirati na bilo koji podražaj koji, osim mikroorganizama, obuhvaća toksine, lijekove, strana tijela, pa čak i raspoloženje. Ako smo pod stresom ili neispavani puno je veća vjerojatnost razvoja infekcije.

Budući da je zaštita od napada izazov bez granica, ponekad se dogodi pogreška unutar koje imunosni sustav pokrene napad na nedužne stanice, pa tako nastaju autoimune bolesti. Usprkos kompleksnoj mreži na molekularnoj razini, svi elementi imunološkog sustava sudjeluju samo u jednoj zadaći, a to je prepoznavanje svega što se u tijelu nalazi, a ne bi smjelo biti ondje.

Okosnicu sustava čini pet tipova bijelih krvnih zrnaca: limfociti, monociti, bazofili, neutrofili i eozinofili. Imunolozi danas najviše proučavaju limfocite kao najsavršenije stanice obrane, sposobne prepoznati sve tipove neželjenih stanica i reagirati brzom i ciljanom reakcijom.

Prirođeni i stečeni imunitet

Prirođeni imunitet je prva linija obrane koja djeluje odmah nakon izlaganja patogenu, a uključuje epitelne barijere (koža, sluznice, želučana kiselina, mukocilijarni epitel), fagocite (neutrofile i makrofage), dendritičke stanice, prirodne stanice ubojice (NK) te komplementni sustav (interferoni, citokini, lizozim).

Stanice prirođenog imuniteta nemaju specifične receptore za svaki patogen, već prepoznaju molekularne strukture mikroorganizama, tzv. PAMP strukture (pathogen associated molecular pattern). Prepoznavanje mikroorganizama odvija se putem receptora prepoznavanja obrazaca (pattern recognition receptor, PRR) koji reagiraju na konzervirane strukture patogena (PAMPs) ili endogene molekule oštećenih stanica (damage associated molecular pattern, DAMPs). Aktivacijom tih receptora pokreću se upalni i antivirusni mehanizmi koji stvaraju uvjete za aktivaciju adaptivnog (stečenog) imuniteta.

Prirođeni imunitet tako djeluje kao alarm koji prepoznaje opasnost, pokreće upalu i priprema preduvjete za specifični (stečeni) imunološki odgovor.

Stečeni, odnosno adaptivni imunitet, razvija se nakon kontakta s antigenom, a odlikuje se specifičnošću i memorijom. Svaka imunološka stanica pomoću specifičnog receptora prepoznaje samo jedan određeni antigen, a nakon njihovog prvog kontakta nastaju memorijske stanice koje omogućuju brži i jači odgovor pri svakom novom susretu s tim patogenom. Glavne komponente čine limfociti B i T te antitijela koja oni proizvode. B-limfociti prepoznaju slobodne antigene i nakon aktivacije diferenciraju se u plazma-stanice koje luče protutijela. Ta protutijela neutraliziraju toksine, blokiraju ulazak patogena u stanice i označavaju ih za fagocitozu. T-limfociti ne prepoznaju slobodne antigene već antigene prezentirane na površini stanica prikazane MHC molekulama (major histocompatibilyt complex). MHC molekule nalaze se na površini svih stanica koje imaju jezgru, a pokazuju što se događa unutar te iste stanice da bi T-limfociti eliminirali ili pustili navedenu stanicu.

Prezentaciju antigena na površini stanice opserviraju pomagačke stanice CD4+T ili CD8+T koje se razlikuju prema proteinu na površini, koji određuje što prepoznati i kako reagirati. Primjerice, kada virus uđe u tijelo, MHC stanica prikaže dio virusa CD4+ stanici koja potom naredbu šalje B-limfocitima i CD8+ stanicama. CD8+ stanice zatim traže i uništavaju svaku stanicu koja pokazuje taj virusni dio.

Stečeni imunitet omogućuje organizmu trajno pamćenje, precizno uništavanje ciljanih patogena i suradnju s urođenim imunitetom, a ključan je za dugotrajnu zaštitu, ali i za regulaciju imunološke ravnoteže.

Limfociti – središnje stanice imunološkog odgovora

Specijalizirane stanice – limfociti – središnji su dio adaptivnog imunološkog odgovora, jer organizmu omogućuju da razlikuje vlastite strukture od stranih antigena, te da razvije imunološko pamćenje. Dvije osnovne populacije limfocita, B-stanice i T-stanice, razvijaju se i sazrijevaju u različitim limfoidnim organima – B-stanice u koštanoj srži, a T-stanice u timusu. Tijekom sazrijevanja prolaze strogi proces selekcije: samo one koje mogu prepoznati strane antigene, ali ne reagiraju na vlastite, opstaju i ulaze u periferni krvotok.

B-stanice su primarno odgovorne za humoralni imunitet, jer se nakon aktivacije diferenciraju u plazma-stanice koje stvaraju specifična protutijela. Ta protutijela vežu se na antigene i neutraliziraju ih, ili označavaju za fagocitozu. T-stanice ostvaruju stanični imunitet; T-citotoksične stanice (T-ubojice) izravno uništavaju zaražene ili tumorske stanice; a T-pomagači koordiniraju imunološki odgovor poticanjem aktivnosti B-stanica, makrofaga i drugih imunokompetentnih stanica. Dio aktiviranih limfocita prelazi u fazu memorijskih stanica, čime se osigurava brži i snažniji odgovor pri ponovnom susretu s istim antigenom, što predstavlja temelj koncepta imunizacije.

Uloga leukocita i citokina

Leukociti, odnosno bijele krvne stanice, čine prvu liniju obrane organizma i ključna su komponenta urođenog imuniteta. Njihova osnovna zadaća je brzo prepoznavanje, fagocitoza i eliminacija patogena, te aktivacija složenijih imunoloških mehanizama. Među njima se ističu neutrofili, monociti/makrofagi, bazofili i eozinofili koji koordinirano djeluju u inicijalnoj fazi upalnog procesa.

Središnju ulogu u međustaničnoj komunikaciji imaju citokini – male signalne molekule koje služe kao posrednici između imunoloških stanica. Oni reguliraju migraciju leukocita, potiču proliferaciju i diferencijaciju limfocita te usmjeravaju intenzitet i trajanje upalnog odgovora. Njihovo djelovanje može biti autokrino (na istu stanicu koja ih luči), parakrino (na susjedne stanice) ili sistemsko (na udaljene organe). Upalni citokini poput IL-1, IL-6 i TNF-α potiču lokalnu i sistemsku upalu, dok IL-10 i TGF-β imaju protuupalnu i regulatornu ulogu, ograničavajući prekomjerno djelovanje imunoloških mehanizama.

Upala, kao fiziološki odgovor na infekciju ili ozljedu, odražava lokaliziranu bitku između imunološkog sustava i patogena. Međutim, disbalans u lučenju citokina može dovesti do patoloških stanja, poput pretjerane upalne reakcije (citokinske oluje) koja oštećuje vlastita tkiva, ili do imunosne insuficijencije, kada je obrambeni odgovor preslab.

Optimalna regulacija interakcije leukocita i citokina ključna je za očuvanje homeostaze u kojoj dovoljno snažan odgovor mora eliminirati uzročnika, ali istodobno ostati pod kontrolom da bi se spriječila autoimuna oštećenja.

Što je to imunološka tolerancija?

Imunološka tolerancija je sposobnost imunološkog sustava da prepoznaje vlastite antigene, ali ne reagira protiv njih, nego selektivno isključuje imunološki odgovor prema vlastitim stanicama i tkivima. Možemo reći da bi – kad taj mehanizam ne bi postojao – organizam stalno pokretao autoimune reakcije protiv sebe i vlastitih stanica.

MHC je skup gena i pripadajućih proteina koji imaju ulogu imunološkom sustavu predstaviti svaki antigen, i to tako da prikažu fragmente tog istog antigena (peptide) T-limfocitima, da bi znali prepoznati razliku između vlastitih i stranih antigena. Nakon što T-limfociti pročitaju prikazane peptide – ili ih prepoznaju kao svoje, ili ih napadaju i eliminiraju.

Navedeni proteinski kompleks dijelimo na podvrstu 1 koja prikazuje endogene antigene, odnosno fragmente proteina koji nastaju unutar same stanice, a prepoznaju ga citotoksični T-limfociti; i podvrstu 2 koja je prisutna samo na stanicama koje prikazuju egzogene antigene (fragmente proteina koji su uneseni izvan stanice fagocitozom, npr. bakterijske stanice) a prepoznaju ga CD4+ T-pomagačke stanice. Nakon prepoznavanja potiču daljnji imunološki odgovor, aktivaciju B-stanica, makrofaga i citotoksičnih limfocita.

Kod ljudi se MHC geni nalaze na 6. kromoosmu (human leukocyte antigen, HLA) i iznimno su polimorfni, što znači da svaka osoba ima svoj jedinstveni potpis. Određene HLA varijante povezane su s povećanim rizikom od autoimunih bolesti. Postoji genetska varijanta koja može aktivirati ankilozantni spondilitis, dijabetes melitus tipa 1 ili multiplu sklerozu.

Imunološku toleranciju možemo podijeliti na centralnu i perifernu, ovisno o mjestu i fazi razvoja imunokompetentih stanica.

Centralna tolerancija T-limfocita – u timusu nezreli T-limfociti prolaze kroz dvostruku selekciju tako da se osigura da T-stanice mogu prepoznati vlastite MHC molekule da ne bi stupile u obranu protiv njih i izazvale autoimunost. Centralna tolerancija B-limfocita – u koštanoj srži nezreli B-limfociti prolaze sličan proces. Ako njihov B-stanični receptor prepozna vlastiti antigen s visokim afinitetom, dolazi do njegovog reprogramiranja da bi se spriječila reakcija na vlastiti antigen. Ako taj proces na uspije, B-stanica prolazi apoptozu i briše se iz imunološkog sustava da bi se prevenirala autoimunost.

Periferna imunološka tolerancija služi kao sustav koji hvata autoreaktivne limfocite koji uspiju proći prvi screening, odnosno centralnu toleranciju. Periferna tolerancija djeluje u sekundarnim limfoidnim organima (limfni čvorovi, slezena, mukozno tkivo).

Dakle, centralna tolerancija djeluje kao primarna obrambena linija protiv autoimunosti, a periferna je dodatni nadzorni sustav koji sprječava da pojedina autoreaktivna stanica pokrene patološki imunološki odgovor.

Imunostimulacija i imunomodulacija

Imunostimulacija je nespecifično poticanje imunološke aktivnosti (npr. povećano lučenje citokina, aktivacija limfocita i makrofaga) a imunomodulacija je uravnoteženje imunološkog odgovora tamo gdje cilj nije pojačati imunitet nego normalizirati njegovu aktivnost (smanjiti pretjeranu upalu, a ojačati obranu kada je oslabljena).

Integracija imunološkog, endokrinog i živčanog sustava

Međusobna povezanost imunološkog, endokrinog i živčanog sustava čini tzv. neuroendokrino-imunološku osovinu u kojoj hormoni stresa (poput kortizola i adrenalina) moduliraju funkciju imunoloških stanica, dok citokini mogu utjecati na središnji živčani sustav, a time na promjene raspoloženja, apetit i termoregulaciju. Tako imunitet postaje važan dio cjelokupne homeostatske regulacije organizma.

Kada organizam doživi stres, primjerice zbog infekcije, ozljede ili emocionalnog napora, mozak putem hipotalamusa aktivira HPA os (hipotalamus–hipofiza–nadbubrežna žlijezda). Kao odgovor se oslobađa kortizol koji djeluje protuupalno i sprječava pretjeranu aktivaciju imunološkog sustava. Istodobno, simpatički živčani sustav otpušta adrenalin i noradrenalin koji kratkoročno mobiliziraju imunološke stanice i povećavaju njihovu spremnost. Na taj način živčani i endokrini sustav uravnotežuju imunološki odgovor koji je dovoljno jak da se suprotstavi izazovu, ali ne i pretjeran da izazove oštećenje tkiva.

Međutim, ako stres traje dugo, razina kortizola ostaje povišena. Tada se njegov učinak mijenja, pa umjesto zaštitnog, postaje štetan za imunitet. Kronično povišen kortizol smanjuje broj limfocita, potiskuje stvaranje citokina i slabi sposobnost tijela da se obrani od infekcija. Zato su osobe pod dugotrajnim stresom često osjetljivije na prehlade, rane im sporije zacijeljuju i mogu imati nestabilniji šećer i tlak, jer kortizol utječe i na metabolizam i kardiovaskularni sustav.

Crijevna mikrobiota kao funkcionalni dio imunološkog sustava

Crijevna mikrobiota danas je jedno od najznačajnijih područja imunologije, jer sve recentne studije upućuju na njenu važnost u regulaciji i ravnoteži imunološkog sustava. U prilog navedenom ide i činjenica da u prosječnom crijevu čovjeka možemo identificirati više od 70% svih imunoloških stanica. U takvom mediju mikrobiota ima dvosmjernu komunikaciju s imunološkim sustavom. S jedne strane imunološki sustav nadzire mikroorganizme i sprječava njihovo pretjerano razmnožavanje, a s druge strane mikrobiota uči imunološke stanice razlikovati korisne od štetnih antigena. Mikrobiota potiče razvoj T i B limfocita, IgA protutijela te omjer pro-upalnih (Th1, Th17) i antiupalnih (Treg) stanica.

U zadnje vrijeme, uz probiotičke kulture često preporučujemo inulin, butirate, propionate ili acetat. Navedeni spojevi su kratkolančane masne kiseline koje smanjuju upalu, potiču razvoj regulatornih T-stanica i jačaju crijevnu barijeru.

Također, puno se govori o sindromu propusnog crijeva kao poremećaju koji izaziva gastrointestinalne (opstipacija, dijareja, nadutost, difuzni bolovi) i imunološke deficite. Mikrobiota, ako je zdrava i cjelovita, potiče stvaranje sluznog sloja i čvrstih spojeva između epitelnih stanica intestinalne membrane crijeva i na taj način sprječava polupropusnost, odnosno prolazak toksina iz sadržaja crijeva, uključujući hranu, piće, bakterije i viruse u krvotok.

Danas također znamo da postoji niz bolesti povezanih s imunološkom disfunkcijom koja nastaje kao posljedica loše mikrobiote. U svim tim stanjima postoji kronična upala, a time i gubitak imunološke tolerancije: autoimune bolesti (dijabetes tipa 1, multipla skleroza, reumatoidni artritis, Hashimotov tireoiditis), upalne bolesti crijeva (Chronova bolest, ulcerozni kolitis), alergije i astma, metaboličke bolesti (pretilost, inzulinska rezistencija), neuroimunološki poremećaji (depresija, autizam, Parkinsonova bolest).

Pripravci za jačanje crijevne mikrobiote u kontekstu poticanja imunološkog odgovora

Za jačanje crijevne mikrobiote u kontekstu poticanja imunološkog odgovora, uz probiotike, važni su i:

Prebiotici – neprobavljivi sastojci hrane koji selektivno potiču rast i aktivnost dobrih bakterija u crijevima.

Postbiotici – metaboliti koje proizvode dobre bakterije (npr. butirat, propionati, peptidoglikani) a djeluju izravno imunomodulatorno, smanjuju lučenje proinflamatornih citokina i jačaju epitelnu barijeru. Preporučuju se pacijentima koji ne mogu uzimati žive probiotike, kao što su imunokompromitirani pacijenti te oni s aktivnom upalnom crijevnom bolešću.

Sinbiotici – kombinacija probiotika i prebiotika koji, za razliku od postbiotika, djeluju sinergijski. Posebno se preporučuju kod dugotrajne antibiotske terapije, kronične upale, stresa i oslabljenog imuniteta. Primjer sinbiotika je L. rhamnosus GG + inulin.

Imunomodulatorni pripravci

Danas na tržištu postoji velik broj dodataka prehrani namijenjenih jačanju imuniteta. Među njima je vrlo teško diferencirati što je najbolje za pacijenta koji se nalazi ispred nas. Kriteriji za odabir sužavaju se kad uključimo životnu dob, komorbiditete i posebne kategorije pacijenata (stariji od 65 g., djeca, trudnice i dojilje, imunokompromitirani pacijenti).

Iako je zajednički cilj svih dodataka prehrani povećanje otpornosti organizma, njihovi se mehanizmi djelovanja, vrijeme početka učinka i prikladnost za pojedine skupine pacijenata uvelike razlikuju. Upravo zato odabir imunomodulatornog pripravka u ljekarni ne bi trebao biti slučajan, nego temeljen na nekoliko ključnih kriterija koje ćemo uzeti u obzir nakon kratkog razgovora s pacijentom, odnosno farmaceutske trijaže. To su:

Životna dob i fiziološko stanje – djeca, starije osobe i trudnice imaju različitu imunološku reaktivnost i potrebu za sigurnosnim profilom pripravka. Primjerice bakterijski lizati imaju dokaze učinkovitosti kod djece, dok se pripravci s ehinacejom ne preporučuju mlađima od 12 godina.
Komorbiditeti i terapija koju pacijent koristi – kod autoimunih bolesti, alergija ili kronične terapije imunosupresivima treba izbjegavati pripravke s jakim imunostimulirajućim djelovanjem. Kod kardiovaskularnih, metaboličkih i endokrinih bolesti (dijabetes, hipotireoza) prednost imaju pripravci s dokazanim sigurnosnim profilom (vitamin D, cink, beta-glukan).
Cilj i očekivana brzina djelovanja – ako želimo brzi učinak biramo pripravke s kratkoročnim imunostimulirajućim djelovanjem poput ehinaceje ili cinka. Ako je cilj dugoročna prevencija infekcija, prednost imaju bakterijski lizati, beta-glukani i vitamin D koji se moraju koristiti barem 1-3 mjeseca da bi mogli iskazati puni učinak.
Oblik i način primjene – djeca i starije osobe preferiraju tekuće oblike ili sprejeve, dok su kapsule praktičnije za odrasle s dobrom adherencijom.

Najnovija saznanja

U posljednjih desetak godina razumijevanje ljudskog imunološkog sustava prošlo je značajnu transformaciju. Više se ne govori samo o “jačanju imuniteta”, već o preciznoj imunomodulaciji – usmjeravanju i uravnoteženju imunoloških odgovora – da bi organizam učinkovitije reagirao na infekcijske, upalne i stresne podražaje, a pritom izbjegao pretjeranu ili pogrešnu aktivaciju koja vodi autoimunosti ili kroničnoj upali.

Najnovija istraživanja jasno potvrđuju da imunološki sustav nije izoliran, nego duboko povezan s drugim fiziološkim sustavima – crijevnim mikrobiomom, neuroendokrinim i metaboličkim osima. Os crijeva–imunitet–mozak postala je središte suvremene imunologije i kliničke farmacije.

Što se danas smatra ključnim u poticanju imuniteta?

Uravnotežen mikrobiom kao temelj imunološke stabilnosti – Istraživanja su pokazala da više od 70% imunoloških stanica potječe iz crijevnog limfnog sustava (GALT). Bakterijski lizati, probiotici s imunotropnim sojevima (L. rhamnosus GG, B. lactis) i prehrana bogata vlaknima pokazali su mjerljiv učinak na otpornost prema respiratornim infekcijama i smanjenje prekomjernog upalnog odgovora.

Imunološka edukacija, a ne samo stimulacija – Koncept tzv. trenirane imunosti (trained immunity) pokazuje da ponavljana izloženost sigurnim antigenima (npr. bakterijski lizati) dugoročno jača urođeni imunitet bez rizika od infekcije. To otvara prostor za razvoj oralnih imunoprofilaktičkih pripravaka koji djeluju poput “cjepiva u kapsuli”.

Nutritivni i hormonski modulatori s dokazanim učinkom – Vitamin D, cink, omega-3 masne kiseline i polifenoli (npr. iz kurkume i zelenog čaja) imaju potvrđenu ulogu u regulaciji ekspresije citokina, održavanju integriteta sluznica i smanjenju oksidativnog stresa. Sve više studija govori u prilog personaliziranom pristupu suplementaciji prema laboratorijskim vrijednostima i stilu života.

Imunomodulacija putem kontrole stresa i cirkadijalnih ritmova – Neuroimunologija potvrđuje da kortizol, melatonin i serotonin direktno utječu na imunološke stanice. Intervencije poput pravilnog sna, fizičke aktivnosti i adaptogena (npr. Rhodiola rosea, Withania somnifera) sve se češće uključuju u koncept “holističke imunoregeneracije”.

Imunomodulatorni dodaci prehrani kod autoimunih bolesti

U autoimunim bolestima imunološki sustav je već preaktiviran, pa ga ne treba dodatno poticati izvana. Potrebno ga je uravnotežiti, za što se mogu koristiti dodaci prehrani koji djeluju protuupalno i regulatorno, uz pažljiv odabir i nadzor pacijenta. Kod stabilnih pacijenata s autoimunim bolestima (Hashimotov tireoiditis, reumatoidni artritis, multipla skleroza, lupus) možemo koristiti nutrijente koji podržavaju imunološku ravnotežu, ali ne potiču njegovu aktivaciju.

Smiju li se pacijenti s autoimunim bolestima cijepiti?

Autoimune bolesti često su povezane s imunološkom disfunkcijom ili imunosupresivnom terapijom, što povećava rizik od infekcija. Cilj je spriječiti infekcije koje bi mogle pogoršati osnovnu bolest. Kada razmišljamo o cijepljenju moramo postaviti sljedeća pitanja: je li bolest u aktivnoj fazi ili u remisiji, te provodi li se liječenje imunosupresivima, kortikosterodima, metotreksatom ili azatioprinom?

Ako je bolest aktivna, odnosno u fazi pogoršanja, preporučuje se odgoditi cijepljenje dok se upalna aktivnost ne smiri. U fazi remisije cijepljenje se preporučuje, jer imunološki sustav nije u aktivnoj upalnoj fazi.

Kod terapije imunosupresivima (kortikosteroidi, metotreksat, azatioprin, biološki lijekovi) možemo preporučiti cijepljenje inaktiviranim cjepivima koja su sigurna. Nasuprot njima, živa cjepiva su kontraindicirana, osim ako se primjene najmanje 4 tjedna prije početka terapije ili 3 mjeseca nakon prekida terapije.

U kojem smjeru idemo?

Suvremena imunofarmakologija sve se više kreće prema ciljanoj, dugoročnoj regulaciji imunološke funkcije, a ne kratkotrajnom poticanju. To uključuje: razvoj oralnih imunobiotika i peptidnih imunomodulatora; integraciju mikrobiomskog profila u odabir terapije; kombiniranje farmaceutskih i nutricionističkih pristupa u prevenciji infekcija i kronične upale.

Literatura:

Gibson GR et al. Dietary prebiotics: current status and new definition. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023.
Bindels LB et al. Prebiotics for human health: mechanisms and clinical implications. Gut. 2022.
Holscher HD. Dietary fiber and prebiotics and the gastrointestinal microbiota. Gut Microbes. 2022.
Sanders ME, Merenstein DJ. The role of prebiotics in modulating human gut health and immunity. Nutrients. 2023.
Scott KP et al. The influence of diet on the gut microbiota and immune function. Proc Nutr Soc. 2023.
Hill C. et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP). Nature Rev Gastroenterol Hepatol. 2023.
Ouwehand AC et al. Probiotics and Immunity. Curr Opin Gastroenterol. 2022.
Suez J, Zmora N, Elinav E. The Pros and Cons of Probiotics in Immune Modulation. Cell Host Microbe. 2024.
Kleerebezem M, Vaughan EE. Probiotic Strains and the Gut Immune System: Mechanistic Insights. Trends Microbiol. 2023.
Marco ML et al. Health benefits of probiotics: mechanisms of action. Front Microbiol. 2023.
Fijan S. Microorganisms with Claimed Probiotic Properties: An Overview of Recent Literature. Int J Environ Res Public Health. 2022.
Martineau AR et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2017.
Grant WB et al. Evidence that Vitamin D reduces risk of respiratory infections. Nutrients. 2022.
Calder PC. Nutrition and immunity: lessons from omega-3 fatty acids. Nutrients. 2021; Proc Nutr Soc. 2022.
Hemilä H. Zinc lozenges and the common cold: systematic review. J R Soc Med. 2017; Cochrane Vit C 2020.
Read SA et al. The role of zinc in antiviral immunity. Mol Immunol. 2019.
Steinbrenner H. Selenium in human health and immune function. Redox Biol. 2021.
Vetvicka V. Beta-glucans and immunity. J Immunotoxicol. 2021; Auinger A. Eur J Nutr. 2022.
Schapowal A. Echinacea in the prevention of the common cold. Phytomedicine. 2021; Cochrane 2022.
Matthys H. EPs®7630 in acute respiratory infections. Phytomedicine. 2022.
Silva-Carvalho R et al. Propolis: biological properties and therapeutic applications. Biomed Pharmacother. 2022; Anjum SI. Molecules. 2019; Esposito S. Front Pharmacol. 2022.
Karaca OB. Royal jelly and immune modulation. J Funct Foods. 2022; Izuta H. Biol Pharm Bull. 2009; Siu J. Nutrients. 2020.
Lepanto MS, Rosa L, Paesano R, Valenti P. Lactoferrin and immunity: from molecular mechanisms to clinical applications. Front Immunol. 2023;14:1185931.
Chen K, et al. Effect of bovine lactoferrin supplementation on prevention of respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of randomized trials. Front Nutr. 2024;11:1420056.
Brinkworth GD, Buckley JD. Bovine colostrum supplementation and immune health: evidence update. Nutrients. 2022;14(19):3985.
Playford RJ, Weiser MJ. Bovine colostrum: emerging evidence for applications in human health and disease. Nutrients. 2023;15(2):512.
Di Pierro F, et al. Quercetin supplementation and immune-inflammatory response: a systematic review and meta-analysis. Phytother Res. 2023;37(8):3502-3517.
Riva A, et al. Polyphenols in immune health: focus on quercetin and its metabolites. Nutrients. 2024;16(5):1012.
Heshmati J, Namazi N. The effects of Nigella sativa and thymoquinone on immune and inflammatory responses: a systematic review and meta-analysis. Phytother Res. 2024;38(1):112-128.
Darakhshan S, Bidmeshki Pour A. Immunomodulatory and anti-inflammatory effects of thymoquinone: update and clinical potential. J Ethnopharmacol. 2023;310:116358.
Hawkins J, Baker C, Cherry L, Dunne E. Black elderberry (Sambucus nigra) supplementation for the common cold: meta-analysis of randomized clinical trials. Complement Ther Med. 2019;42:361-368.
Ulbricht C, et al. An evidence-based systematic review of elderberry and elderflower (Sambucus) for use in respiratory infections. Integr Med Res. 2021;10(3):100714.
Zhang Y, et al. Elderberry and polyphenolic extracts in immune modulation and viral infection: update 2024. Nutrients. 2024;16(8):1825.
Vetvicka V, Vetvickova J. Beta-glucans and their role in immunomodulation and infection prevention: review of human trials. J Immunotoxicol. 2021;18(1):45-58.
Auinger A, Riede L, Bothe G, Busch R. Yeast beta-glucan for prevention of colds and flu: results from a randomized controlled trial. Eur J Nutr. 2022;61(3):1379-1388.
Cazzola M, Calzetta L, Rogliani P. N-acetylcysteine and respiratory diseases: mechanistic insights and clinical evidence. Respir Med. 2024;225:107637.
Grandjean EM, et al. Clinical benefits of N-acetylcysteine in chronic respiratory disorders: an updated systematic review. Eur Respir Rev. 2023;32(167):230017.