Dijabetička neuropatija je česta kronična komplikacija dijabetesa uzrokovana dugotrajnom hiperglikemijom, koja dovodi do oštećenja živčanog sustava i narušava kvalitetu života. Alfa-lipoična kiselina, kao patogenetski usmjerena terapija s antioksidativnim i metaboličkim djelovanjem, pokazala je učinkovitost u ublažavanju simptoma dijabetičke polineuropatije uz dobar sigurnosni profil. Autorica članka: prim.dr.sc. Duška Šklebar, dr.med., spec. neurologije, prof. struč. studija, Sveučilišna klinika Vuk Vrhovac, KB Merkur; inPharma 101, siječanj/veljača 2026.
Dijabetička neuropatija jedna je od najčešćih kroničnih komplikacija šećerne bolesti, koja nastaje uslijed oštećenja perifernog i/ili autonomnog živčanog sustava zbog dugotrajno povišenih vrijednosti glukoze u krvi. Oštećenje živčanih vlakana nastaje zbog metaboličkih i mikrovaskularnih promjena povezanih s dijabetesom. U ovisnosti o vrsti oštećenih vlakana može se manifestirati senzoričkim, motoričkim i autonomnim simptomima. U kliničkoj praksi najčešće se susreće distalna simetrična senzomotorna polineuropatija.
Procjenjuje se da značajan udio bolesnika s dijabetesom tipa 1 i tipa 2 tijekom života razvije neki oblik oštećenja živčanog sustava. Podaci pokazuju da dio bolesnika (oko 14–30%) već pri postavljanju dijagnoze šećerne bolesti ima znakove neuropatije, a prevalencija raste s trajanjem bolesti, lošom regulacijom glikemije i prisutnošću drugih rizičnih čimbenika poput hipertenzije, dislipidemije i pušenja.
Ovisno o kriterijima dijagnoze i trajanju bolesti, dijabetička senzomotorna polineuropatija (DSPN) pogađa oko trećinu osoba s dijabetesom i odgovorna je za značajan morbiditet, povećan rizik od smrtnosti, smanjenu kvalitetu života i povećane troškove zdravstvene skrbi, posebno zbog neuropatske boli i ulkusa stopala. Bolna DSPN javlja se kod 13–26% pacijenata s dijabetesom, dok oko 50% pacijenata s DSPN-om može biti asimptomatsko (bezbolna DSPN). Nažalost, DSPN i dalje ostaje nedovoljno dijagnosticirana i liječena. Tipični neuropatski simptomi uključuju bol, parestezije i utrnulost, najčešće u stopalima i listovima. Autonomna neuropatija može se manifestirati poremećajem rada probavnog sustava, srca ili mokraćnog sustava. Klinička dijagnoza DSPN-a temelji se na neuropatskim simptomima i znakovima, a elektrofiziološka na rezutatima elektroneurografije.
Liječenje DSPN-a uključuje tri temeljna načela: (1) promjenu načina života, optimalno liječenje dijabetesa usmjereno na gotovo normoglikemiju i multifaktorijalnu intervenciju kardiovaskularnog rizika; (2) patogenetski orijentiranu farmakoterapiju (npr. α-lipoična kiselina i benfotiamin); i (3) simptomatsko liječenje neuropatske boli, uključujući analgetsku farmakoterapiju (antidepresivi, antikonvulzivi, opioidi, kapsaicin i kombinacije) te nefarmakološke mogućnosti. Uzimajući u obzir individualni profil rizika, liječenje boli ne bi trebalo biti usmjereno samo na ublažavanje boli, već i na poboljšanje kvalitete sna, funkcionalnosti i opće kvalitete života.
Patogeneza dijabetičke neuropatije je multifaktorijalna. Hiperglikemija i dislipidemija rezultiraju viškom supstrata u mitohondrijima, što dovodi do mitohondrijske disfunkcije i prekomjerne proizvodnje reaktivnih vrsta kisika (ROS) i reaktivnih karbonila. Oštećenje nuklearne DNA posredovano ROS-om i karbonilnim stresom aktivira poli(ADP-riboza) polimerazu-1 (PARP1). Inhibicija ključnih glikolitičkih enzima oksidativnim stresom aktivira glavne putove uključene u razvoj dijabetičke neuropatije: poliolni put, put heksozamina, aktivnost protein kinaze C (PKC) i put uznapredovalih produkata glikacije (AGEs). Na temelju tih patogenetskih mehanizama razvijena je farmakoterapija kako bi se povoljno utjecalo na temeljni neuropatski proces, a ne samo na simptomatsko liječenje boli.
Za kliničku upotrebu, antioksidans α-lipoična kiselina i derivat tiamina (prolijek) te inhibitor AGE-a benfotiamin, licencirani su kao lijekovi i odobreni za liječenje DSPN-a diljem svijeta. Actovegin, deproteinizirani ultrafiltrat teleće krvi i inhibitor poli(ADP-riboza) polimeraze (PARP), odobren je uglavnom u Rusiji i istočnoeuropskim zemljama, dok se inhibitor aldozne reduktaze epalrestat prodaje uglavnom u Japanu i Indiji. Nekoliko meta-analiza pokazalo je da infuzije ALA (600 mg i.v./dan) ublažavaju neuropatske simptome i znakove nakon 3 tjedna. Štoviše, liječenje tijekom 5 tjedana do 6 mjeseci korištenjem α-lipoične kiseline 600 mg QD i BID oralno, smanjilo je glavne simptome DSPN-a, uključujući bol, parestezije i utrnulost. U ispitivanju NATHAN 1, neuropatski deficit se poboljšao nakon 4 godine kod pacijenata s blagom do umjerenom DSPN-om.
Alfa-lipoična kiselina (ALA)
Alfa-lipoična ili tioktatna kiselina (ALA) prirodni je organski spoj koji se nalazi u gotovo svim eukariotskim organizmima. Endogeni je disulfidni spoj ključan u mitohondrijskom metabolizmu energije, s izrazitim antioksidativnim i metaboličkim učincima koji se u kliničkoj praksi najviše koristi kao pomoćno sredstvo u olakšanju simptoma bolne dijabetičke polineuropatije i metaboličkog sindroma. U terapijskim dozama pokazuje dobar sigurnosni profil, nuspojave su male učestalosti, ali je potreban oprez, naročito u početku primjene zbog mogućih interakcija s antidijabetičkim lijekovima, posljedične hipoglikemije kao i mogućih alergijskih reakcija.
Lipoična kiselina prvi je put identificirana u bakterijama 1937. godine, a 1951. je klasificirana kao vitamin. Ranih pedesetih godina dvadesetog stoljeća shvaćena je kao esencijalni kofaktor u oksidativnom metabolizmu i kao mitohondrijski koenzim u Krebsovom ciklusu. Daljnja istraživanja dokazala su njenu ulogu u metabolizmu glukoze, utjecaj na funkciju endotela, antihipertenzivno, antiinflamatorno, antiaterosklerotsko, neuroprotektivno te hepato- i kardioprotektivno djelovanje.
Prirodni izvori
Alfa-lipoična kiselina u malim količinama nalazi se u raznim namirnicama, posebno u organskom mesu i određenom povrću. Jetra (goveđa ili teleća) je najkoncentriraniji prirodni izvor ALA-e s oko 0,5-1 mg na 100 g. Slične količine sadrže i ostali organi poput bubrega i srca te crveno meso. Špinat, brokula, kelj pupčar i kelj sadrže oko 0,1-0,3 mg na 100 g, a nešto manje količine sadrže grašak, rajčica, cikla, mrkva, krumpir, sjemenke lana i pivski kvasac. Kuhanje može smanjiti sadržaj ALA-e u namirnicama.
Vrlo mala količina može biti endogeno sintetizirana, tako da je za optimalne rezultate potrebna suplementacija, najčešće oralna.
Kemijske osobine
Alfa‑lipoična kiselina je sumporni spoj koji u vrlo malim količinama nastaje endogeno, ključan kao kofaktor multienzimskih kompleksa u oksidativnoj dekarboksilaciji α‑keto kiselina, osobito u piruvat dehidrogenaznom i α‑ketoglutarat dehidrogenaznom kompleksu. Molekula sadrži jedno kiralno središte te postoji u dva enantiomera, R i S. U prirodi se fiziološki sintetizira isključivo R‑oblik, dok se većina komercijalnih pripravaka sastoji od racemata (R/S). Prirodni R‑ALA oblik smatra se biološki aktivnijim, jer je usklađen s enzimskim sustavima uključenima u mitohondrijski metabolizam. S‑oblik nastaje kemijskom sintezom i uglavnom se smatra manje aktivnim. Eksperimentalni modeli na životinjama pokazuju da R‑ALA ima veću bioraspoloživost, izraženije antioksidativne i antiupalne učinke te bolju neuroprotektivnu i analgetsku učinkovitost u odnosu na S‑oblik, što je potaknulo razvoj pripravaka s čistim R‑enantiomerom i optimiziranim farmakokinetičkim svojstvima. No, još uvijek nedostaju kvalitetne kliničke studije na humanom uzorku koje bi dokazale veću efikasnost i sigurnost primjene R-izomera kod ljudi.
Farmakokinetika i farmakodinamika
ALA se nakon oralne primjene brzo resorbira, s vršnom koncentracijom u plazmi unutar otprilike 30–60 minuta i kratkim poluvijekom eliminacije oko 30–40 minuta. Bioraspoloživost je niska i varijabilna, a smanjuje se prisutnošću hrane. R‑enantiomer postiže više koncentracije u plazmi i veće AUC vrijednosti od S‑oblika, što upućuje na povoljniju apsorpciju i potencijalno jaču biološku aktivnost, uz značajnu razliku u cijeni koštanja.
Mehanizmi djelovanja
ALA i njezin reducirani oblik dihidrolipoična kiselina djeluju kao snažni antioksidans, izravno uklanjajući reaktivne kisikove vrste, kelirajući prijelazne metale te regenerirajući druge antioksidanse poput vitamina C i E te glutationa. Osim antioksidativnog, pokazuje i značajan antiupalni učinak (npr. modulacija NF‑κB), poboljšava mitohondrijsku funkciju i energetiku, te utječe na signalne putove uključene u homeostazu glukoze, uključujući aktivaciju AMPK i PI3K/Akt, što pridonosi poboljšanju inzulinske osjetljivosti. Alfa-lipoičnu kiselinu nazivaju i „univerzalnim“ antioksidansom zbog amfifilnih osobina, odnosno topljivosti u vodi i masnoćama, što omogućuje ulazak u pojedine dijelove stanice u koje većina drugih antioksidansa ne može doprijeti.
Kliničke indikacije
Najbolje dokumentirana primjena ALA-e je kod dijabetičke distalne simetrične polineuropatije, a istražuju se i koristi ALA u metaboličkom sindromu, pretilosti, inzulinskoj rezistenciji i dislipidemiji. Studije i pregledni radovi pokazuju povoljne učinke na glikemijsku kontrolu, krvni tlak, lipidni profil i tjelesnu masu, uz smanjenje oksidativnog stresa i subkliničke upale. Zbog sposobnosti smanjenja oksidativnog stresa, ALA se istražuje i u kontekstu kardiovaskularnih bolesti, starenja i neurodegenerativnih bolesti.
Neuropatija i neurološki učinci
Više randomiziranih kliničkih studija i sustavnih pregleda potvrđuju da intravenski primjenjena ALA u dozi od 600 mg/dan tijekom 3 tjedna, dovodi do klinički značajnog smanjenja neuropatske boli i senzoričnih simptoma kao što su obamrlost, peckanje, trnjenje i žarenje (mjereno kao smanjenje Total Symptom Score, TSS) kod dijabetičke polineuropatije, s preporukom razine A za kratkoročno liječenje, dok je klinička relevantnost oralnih režima još predmet rasprave.
Oralne doze ≥600 mg/dan tijekom 3–5 tjedana (vrijeme provođenja studije) pokazuju statistički značajna poboljšanja. Kliničko iskustvo pokazuje da dulja primjena (više mjeseci, pa i godina) može održavati učinak kod velikog dijela bolesnika.
ALA se istražuje i kod autonomne neuropatije, kemoterapijom inducirane periferne neuropatije te drugih neurodegenerativnih stanja, uz nalaze poboljšanja simptoma neuropatije i biomarkera oksidativnog stresa u nekim studijama, uz napomenu da su potrebna veća i dulja ispitivanja.
Metabolički sindrom i dijabetes
Kod bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, ALA poboljšava inzulinsku osjetljivost i kontrolu glikemije. Dijelom to čini putem aktivirane 5 adenozin monofosfat protein kinaze (AMPK), enzima koji ima ulogu u održavanju stanične energije, odnosno u održavanju dugotrajne metaboličke kontrole glukoze i masnih kiselina. Aktivacijom tog enzima smanjuje se proizvodnja glukoze u jetri, a u skeletnim mišićima povisuje se unos glukoze u stanicu i oksidacija masnih kiselina. Smanjenom pohranom triglicerida u skeletnim mišićima poboljšava se inzulinska osjetljivost. Alfa-lipoična kiselina povisuje potrošnju energije te smanjuje aktivnost AMPK-a u hipotalamusu, što utječe na smanjenje potrebe za unosom hrane, pa tako može blago utjecati na redukciju tjelesne mase. Ti efekti potvrđeni su u životinjskim modelima i u kliničkim ispitivanjima. U kontekstu metaboličkog sindroma, pregledni članci navode antihipertenzivne, hipolipemijske i antiobesity učinke, uključujući smanjenje visceralne masnoće, poboljšanje profila lipoproteina i moguć utjecaj na apetit putem modifikacije adipokina i SIRT1‑ovisnih mehanizama.
Utjecaj na gubitak tjelesne težine
U kliničkim studijama, suplementacija alfa-lipoičnom kiselinom može umjereno pomoći u gubitku tjelesne težine kada je kombinirana s umjerenom kalorijskom restrikcijom.
Utjecaj na imunološki sustav
Povišeni proupalni markeri i oksidacijski stres imaju ključnu ulogu u metabolički povezanim komorbiditetima kod pacijenata s metaboličkim poremećajem. Uz dijabetes tipa 2 javljaju se ateroskleroza, endotelna disfunkcija, kalcifikacija krvnih žila te oksidacijska oštećenja. Upalni citokini, uključujući interleukin-6 (IL-6) i faktor nekroze tumora alfa (TNF-alfa) oslobađaju se u stanicama endotela, imunosnim stanicama i arterijama glatkih mišića, potičući kretanje dodatnih imunosnih stanica u aterosklerotične lezije i aktivaciju CRP-a, što rezultira povećanim rizikom nastanka srčano krvožilnih bolesti i dijabetesa. Primjena ALA-e zbog antioksidacijskog učinka preporučuje se bolesnicima s metaboličkim poremećajima za uravnoteženje nutritivnog statusa i jačanje imunosnog sustava. Sustavni pregled 18 ispitivanja obuhvatio je ispitivanja učinkovitosti primjene ALA-e u dozi od 300-600 mg/dan na CRP, IL-6 te TNF-alfa, u trajanju od 2 tjedna do 12 mjeseci. Zabilježene su značajno manje koncentracije svih triju parametara kod pacijenata s metaboličkim sindromom.
Sigurnost, nuspojave i interakcije
ALA se općenito dobro podnosi, nuspojave pri dozama od 600-1.800 mg uglavnom su blage i rijetke, s učestalošću sličnom placebu u kliničkim ispitivanjima. S obzirom da se radi o kiselini, najčešće nuspojave su gastrointestinalne, blaga i prolazna mučnina i dispepsija. Rjeđe se pojavljuju glavobolja i blage kožne reakcije, vrlo rijetko alergijske ili anafilaktoidne reakcije. Umor, nesanica i vrtoglavica pojavljuju se rijetko i većinom su vezane uz veće doze. Zabilježeni su slučajevi hipoglikemije, osobito kod istodobne primjene inzulina ili oralnih hipoglikemika, pa je potrebna prilagodba terapije i praćenje glikemije, naročito u početku uzimanja. Kod vrlo visokih, obično akutno uzetih doza opisana je potencijalna hepatotoksičnost i epileptički napadaj u slučajevima predoziranja, a u pedijatriji postoje izvješća o teškim toksičnim ishodima nakon slučajnog unosa velikih količina, zbog čega se ALA ne preporučuje djeci bez stroge medicinske indikacije. Oprez je potreban kod osoba koje se liječe od tiroidne bolesti, jer ALA u nekim slučajevima može utjecati na smanjenje T3 hormona. Jedna od vrlo rijetkih i reverzibilnih nuspojava je inzulinski autoimuni sindrom (IAS) poznat i kao Hirata bolest. Smatra se da metaboliti alfa-lipoične kiseline mogu potaknuti stvaranje auto-antitijela na inzulin, rezultirajući visokim dozama ukupnog imunoreaktivnog inzulina te posljedične hipoglikemije. Simptomi uklučuju preznojavanje, tresavicu i osjećaj slabosti, a tipično se javljaju u prva četiri mjeseca upotrebe. Poremećaj se češće javlja kod osoba japanskog i koreanskog podrijetla te osoba koje potječu iz južne Europe.
Doziranje i farmaceutski oblici
Najčešće korištena doza u neuropatiji je 600 mg/dan, intravenski ili peroralno, pri čemu neki protokoli koriste 3‑tjedni intravenski ciklus kao inicijalnu terapiju, a zatim prelaze na oralnu primjenu za održavanje učinka. Studije su koristile i više doze (do 1.800 mg/dan) ali bez jasne dodatne koristi, uz veći rizik nuspojava. Dostupni su različiti farmaceutski oblici (tablete, kapsule, meke kapsule, oralne otopine i infuzijske otopine) a novije formulacije s R‑ALA u tekućem obliku nastoje poboljšati bioraspoloživost i smanjiti interindividualnu varijabilnost apsorpcije. Preporučuje se uzimanje natašte ili dva sata nakon obroka, jer uzimanje s hranom reducira bioraspoloživost za oko 25%.
Kontraindikacije i mjere opreza
ALA se ne preporučuje osobama s poznatom preosjetljivošću na djelatnu tvar ili pomoćne tvari u pripravku, niti djeci zbog nejasno definirane sigurne doze i opisanih teških intoksikacija. Potreban je oprez (funkcionalna kontraindikacija) kod dijabetesa uz inzulin ili oralne hipoglikemike (rizik hipoglikemije), kronične bolesti jetre ili bubrega, kroničnog alkoholizma i nedostatka tiamina, bolesti štitnjače, jer ALA može interferirati s hormonskom terapijom.
Posebne populacije
U trudnoći i dojenju podaci o sigurnosti su ograničeni; primjena se općenito ne preporučuje bez jasne medicinske indikacije i nadzora specijalista. U pedijatrijskoj populaciji ALA se ne smije davati bez stroge indikacije i specijalističkog nadzora, a pripravke treba čuvati izvan dohvata djece zbog rizika teških, potencijalno fatalnih predoziranja.
Kombinacija ALA-e i krom pikolinata
U kontekstu metaboličkog sindroma naročito su nam zanimljivi pripravci alfa-lipoične kiseline i malih doza krom pikolinata. Krom je element u tragovima neophodan za funkcioniranje inzulina. Suplementacija kroma može imati određeni benefit za osobe s dijabetesom tipa 2, što je dokumentirano utjecajem na sniženje vrijednosti glikemije natašte kao i vrijednosti glikoziliranog hemoglobina A1c, no rezultati studija su nekonzistentni. Pregledni rad na temelju rezultata 41 studije o utjecaju suplementacije kroma (krom pikolinat, krom nikotinat, krom klorid i pivski kvasac) u dozama od 600-1.000 mcg/dan tijekom tri tjedna do osam mjeseci, pokazao je njegov pozitivan učinak na vrijednosti glukoze natašte i HgA1c. Takav efekt nije registriran u skupini ispitanika koji ne boluju od dijabetesa. Kromov pikolinat pojačava aktivnost tirozin kinaze inzulinskih receptora, utječući tako na jačanje djelovanja inzulina. Provedena istraživanja pokazala su da kromodulin, tvar niske molekularne mase koja veže krom (Low Molecular Weight Chromium-Binding Substance, LMWCr) može pojačati odgovor receptora inzulina na inzulin. Višestruki pozitivan učinak kromovog pikolinata kod metaboličkog sindroma pokazala su in vivo ispitivanja: primjena kroma kod modela koji su hranjeni visokim udjelom masnoće smanjuje tjelesnu masu i glukozu u serumu, a povisuje koncentraciju serumskog inzulina. U eksperimentalnim modelima u kojima se ispitivao učinak kroma na hipertenziju, zabilježeno je snižavanje sistoličkog krvnog tlaka i glukoze u krvi uz smanjenje aktivnosti renin-angiotenzinskog sustava, smanjenje aktivnosti angiotenzinskog konvertirajućeg enzima te povećanje NO sustava. Kromov pikolinat ima pozitivan učinak na proizvodnju antioksidacijskih enzima i prevenciju lipidne peroksidacije preko različitih staničnih mehanizama. Povisuje širenje NRF2 faktora i enzima AMPK, inhibira i reducira MAPK put (mitogen aktivirana proteinska kinaza) koji sudjeluje u reguliranju stanične proliferacije, diferencijacije, pokretljivosti i preživljavanja stanica, što pridonosi smanjenju oksidativnog stresa. Dodatno, antioksidacijski učinci kroma mogu umanjiti oksidacijski stres i upalu prouzročene hiperglikemijom kod pacijenata oboljelih od dijabetesa tipa 2.
Kao prirodni izvori kroma najpoznatiji su pivski kvasac, goveđa jetra, brokula, sok od grožđa, krumpir i češnjak, ali je njegov sadržaj malen, pa je često neophodno unositi ga u organizam primjenom dodataka prehrani. Da bi suplementacija kroma bila što uspješnija, mora se uzeti u obzir da kalcij karbonat može interferirati s apsorpcijom kroma, pa se preporučuje preparat koji sadrži krom uzimati s vremenskim odmakom od preparata koji sadrži kalcij, antacide, ili od obroka s većom količinom mliječnih proizvoda.
Krom je generalno siguran za upotrebu u dozama od 200-400 mcg/dan. Glavobolja, nesanica, poremećaji prosnivanja, iritabilnost i smetnje raspoloženja najčešće su blage i reverzibilne nuspojave. Značajnije nuspojave kao što su anemija, trombocitopenija, hemoliza, disfunkcija jetre i zatajenje bubrega, opisane su u nekim studijama pri dugotrajnom uzimanju većih doza krom pikolinata (600-2.400 mcg), iako nije potvrđeno da su rezultat uzimanja upravo krom pikolinata. Zbog mogućeg utjecaja pikolinske kiseline na neurotransmitere, potreban je oprez kod osoba koje boluju od depresije, bipolarnog poremećaja i psihoze. Krom pikolinat može blago reducirati apsorpciju levotiroksina, pa ga se preporučuje uzimati najmanje četiri sata iza levotiroksina.
Literatura:
Shay K et al. Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: Molecular mechanisms and therapeutic potential. Biochim Biophys Acta. 2009;1790(10):1149-1160.
Ebada MA i sur. Efficacy of Alpha-lipoic Acid in The Management of Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-analysis. Iranian Journal of Pharmaceutical Research. 2019:18 (4): 2144-2156.
Suksomboon N. i sur. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of chromium supplementation in diabetes. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2014;39:292–306
Ziegler, D. i sur. Current concepts in the management of diabetic polyneuropathy. J Diabetes Investig. 2021; 12: 464–475.
Ziegler, D. I sur. Screening, diagnosis and management of diabetic sensorimotor polyneuropthy in clinical practice: International expert consensus recommendations. Diabetes research and Clinical Practice. 2022;186:109063.
Salehi, B. i sur. Insights on the Use of α-Lipoic Acid for Therapeutic Purposes. Biomolecules. 2019;9:356.
Gulgosz A. i sur. Influence of Chromium on the Natural Antioxidant Barrier. Pol. J. Environ. Stud.2012;21(2): 331-335.
DiSilvestro, RA and Dy E. Comparison of acute absorption of commercially available chromium supplements. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. 2001; 21:120-124.
Sientific Opinion of the Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to Food on chromium picolinate, zinc picolinate and zinc picolinate dihydrate added for nutritional purposes in food supplements following a request from the European Commission. The EFSA Journal (2009) 1113, 1–41.sc
Kooshki, F. A Comphrehensive insight into the effect of chromium supplementation on oxidative stress indices in diabetes mellitus:A sistematic review. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2021;48:291-309.
Asbaghi O. I sur. Effects of chromium supplementation on glycemic control in patient with type 2 diabetes: a systemetic review and meta- analysis of randomised controlled trials. Pharmacol Res. 2020;161:105098
SALVUS PROMO