Search
Close this search box.
Search
Close this search box.

Strah od nuspojava

Činjenica je da nema djelotvornog lijeka bez nuspojava, pa prilikom propisivanja i preporučivanja lijeka uvijek treba dobro procijeniti rizike i koristi njegove primjene

Melita Petrović, mag.pharm., inPharma 72

U svojoj praksi ljekarnici se susreću s različitim korisnicima lijekova, od onih koji su skloni nekritički uzimati svaki lijek koji im netko preporuči, pa čak i susjed  kojemu „je to jako pomoglo“, do onih koji pomno čitaju detaljno nabrajanje u popisu nuspojava u deklaraciji lijeka koji im je preporučio liječnik. Npr. pacijentici od 65 g. propisan je radi hipertenzije Cordipin retard 20 mg kao monoterapija. Inače je relativno zdrava, nema većih zdravstvenih problema, a prije dosta godina imala je vrlo neugodne simptome (trnce u rukama) što je uspješno riješeno operacijom karpalnog kanala. Sutradan se vratila u ljekarnu, odbijajući izdani lijek, jer je pročitala da nuspojava može biti parestezija, pa ne želi opet prolaziti tegobe kao kod sindroma karpalnog kanala…

Ponekad, u strahu od navedenih nuspojava, pacijenti pomišljaju i na odustajanje od lijeka neophodnog u terapiji. Parestezija je kod nifedipina navedena kao rijetka nuspojava, vrlo je vjerojatno da se uopće neće pojaviti (događa se statistički u rasponu od  jednog na 1.000 korisnika, do jednog na 10.000). Kako ne znamo da li će bolesnik uopće razviti tu razmjerno rijetku nuspojavu, a znamo da neliječen povišen tlak sigurno predstavlja ozbiljnu opasnost za bolesnika, savjetovali smo da lijek treba primijeniti i da bi bilo pogrešno odustati zbog straha od moguće nuspojave.

Lijekovi kao vrlo specifični i osjetljivi proizvodi, uneseni u ljudski organizam, mogu pored poželjnog, terapeutskog učinka, očitovati i neke neželjene, za organizam štetne učinke. To mogu biti tek neznatni poremećaji (mučnina, alergijska reakcija na koži, pospanost, kašalj, bolovi u želucu…) ili pak teži problemi zbog kojih čak treba prekinuti terapiju, pa sve do pojave rijetkih, ali fatalnih nuspojava koje uzrokuju smrt.

U aktualnoj situaciji oko novih cjepiva, kada i stručnjaci još nemaju sve podatke da bi točno mogli odrediti njihovu sigurnost, mediji, a posebno društvene mreže, prepuni su komentara laika, ponekad zlonamjernih, koji zbunjuju i dodaju nepotrebnu bojazan i nepovjerenje ljudima prema stručnim i znanstvenim činjenicama. Problem je i u tome što činjenice nisu do kraja poznate, nego se iz dana u dan mijenjaju i nadopunjuju novim podacima.

Da bismo bili spremni odgovarati na upite pacijenata, pratimo stručne edukacije s najnovijim, dosad dostupnim saznanjima, a dobro je i podsjetiti se općih pojmova iz farmakovigilancije.

Nuspojavu definiramo kao svaku štetnu i neželjenu reakciju na lijek primijenjen na ispravan način u terapijskim dozama, u odobrenoj indikaciji. No, one mogu nastati i kao posljedica predoziranja, primjene izvan odobrenih indikacija kada za takvu primjenu ne postoje čvrsti znanstveni dokazi (off-label primjena),  zlouporabe kao i zbog medikacijskih pogrešaka.

Nuspojave mogu nastati iznenada ili se razviti tijekom vremena. Za neke znamo da će se pojaviti, to su „očekivane nuspojave“  koje se nalaze u sažetku opisa svojstava lijeka (SPC). Neke su nepredviđene i najčešće su posljedica preosjetljivosti. Neočekivana nuspojava je svaka ona čija priroda, težina ili ishod nisu u skladu s navedenima u odobrenom sažetku opisa svojstava lijeka, odnosno u uputi za ispitivača lijekova koji se nalaze u kliničkim ispitivanjima.

Postoje dva osnovna tipa nuspojava: one koje ovise o dozi lijeka (nuspojave tipa A) i nuspojave koje ne ovise o dozi lijeka (nuspojave tipa B).

Nuspojave tipa A posljedica su pretjeranog farmakološkog učinka lijeka, a mogu se pojaviti kod svakog bolesnika. Radi se o kvantitativno promijenjenom, odnosno pretjeranom učinku lijeka primijenjenog u uobičajenoj dozi, a nuspojave nastaju kao posljedica previsoke koncentracije lijeka u plazmi iz nekoliko mogućih razloga: usporenog metabolizma, usporene eliminacije, npr. zbog poremećaja jetrenih ili bubrežnih funkcija, ili zbog prevelike osjetljivosti receptora. Tipične su za lijekove uske terapijske širine (npr. krvarenje uz peroralne antikoagulanse). Nuspojave tog tipa su predvidljive, visoke su učestalosti, ali niskog mortaliteta. Rješenje je podešavanje, tj. smanjenje  doze, a ako se nuspojava ni tada ne povuče, treba uvesti zamjenski lijek te početi simptomatsko liječenje te nuspojave.

Nuspojave tipa B su neočekivane, neovisne o dozi i osnovnom farmakološkom učinku. Većinom su to teške, ozbiljne nuspojave koje zahtjevaju prekid terapije. Ovisne su o osobinama bolesnika, javljaju se rijetko, samo kod nekih pacijenata i obično su posljedica imunih reakcija ili genetskih faktora.

nuspojave

Lijekovi mogu ponekad potaknuti imuni sustav pacijenta na nepoželjne, štetne  reakcije, odnosno reakcije preosjetljivosti. Uobičajena upotreba termina alergija na lijekove nije sasvim precizna, budući da se odnosi na određeni tip preosjetljivosti koji je posljedica stvaranja protutijela na tvar (lijek), odnosno na kompleks koji se stvori u organizmu nakon vezanja s bjelančevinama organizma. Alergijska reakcija na lijek nastaje ubrzo nakon uzimanja lijeka, ali u pravilu ne nakon prve doze nego najčešće u ponovljenoj  primjeni. Simptomi mogu biti svrbež, osip, edem gornjih dišnih putova s otežanim disanjem ili hipotenzija, pa i po život opasna anafilaktička reakcija.

Učestalost i težina nuspojava ovise o osobinama bolesnika (dob, spol, etnička pripadnost, prateće bolesti, genetski čimbenici…) kao i o čimbenicima lijeka (npr. terapijska skupina, put primjene, doziranje, trajanje liječenja, biološka valjanost). Incidencija kao i težina nuspojava vjerojatno rastu sa životnom dobi, iako to ne mora biti presudno.

Težina nuspojava označava se pojmovima blage, umjerene, teške i letalne. Kod blagih nuspojava nije potrebno nikakvo liječenje, a kod onih koje se označavaju kao umjerene, potrebna je promjena terapije. To ne mora uvijek biti isključivanje lijeka nego npr. podešavanje doze… Kod teških nuspojava koje mogu ugroziti život, terapija lijekom se mora prekinuti, a nuspojava specifično liječiti. Letalna je nuspojava ona koja izravno ili posredno uzrokuje smrtni ishod.

Pojam „štetan događaj“ označava svaki štetan i neželjen znak, simptom ili bolest (uključujući i odstupanja u laboratorijskim nalazima) vremenski povezan s primjenom lijeka, koji uzročno-posljedično ne mora biti povezan s primjenom lijeka.

Prema Smjernicama za pripremu kliničkih informacija o sigurnosti lijeka, potrebno je, kad god je to moguće, navoditi izračun učestalosti nuspojava izražen prema kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti označavaju se kao udio pojave  nuspojave prema broju korisnika lijeka, pa se tako oznaka „ vrlo često“  koristi za nuspojave koje se pojavljuju u 10% ili više; „često“ za nuspojave u intervalu od 1-10%;  „manje često“ za pojave od 0,1-1%; „rijetke “ se nuspojave pojavljuju kod  0,01-0,1% korisnika; a „vrlo rijetke“ u manje od 0,01%, tj. kod jednog od 10.000 korisnika. Pacijentima koji su zbunjeni i ne razumiju te podatke, možda je dobro pojasniti da će se npr. nuspojava koja se „često“ pojavljuje kod korištenja njihovog lijeka, statistički pojaviti kod jednog do najviše 10 korisnika na njih 100, odnosno da se vrlo vjerojatno neće pojaviti kod 90 do 99 korisnika od njih 100. 

Podaci o učestalosti nalaze se u SPC-u velikog broja lijekova, a nuspojave su specificirane prema organskim sustavima (poremećaji krvi i limfnog sustava, srčani poremećaji, endokrini poremećaji, poremećaji probavnog sustava, opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene…).

Činjenica je da nema djelotvornog lijeka bez nuspojava, pa preporučivanje i propisivanje lijekova uvijek zahtijeva procjenu rizika i koristi primijenjenog lijeka. Obično se spremnije prihvaćaju nuspojave, pa čak i one teže, što je prognoza bolesti koju liječimo lošija, no za simptomatsko liječenje ne treba se izlagati lijekovima s mogućim ozbiljnim nuspojavama. 

Farmakovigilancija

Kada nam pacijent dođe u ljekarnu i požali se da je uočio neku smetnju koja bi mogla biti povezana s lijekom koji koristi, moramo ga savjetovati kako postupiti.  Ako se radi o blagoj nuspojavi, treba ga umiriti i savjetovati da nastaviti terapiju, u slučaju umjerenih smetnji upozoriti da se savjetuju s liječnikom o ev. promjeni doze ili vrste lijeka, ili, ako se procjeni da su nuspojave teže, da odmah prekine terapiju i javi se svom liječniku. Također, ljekarnici imaju dužnost i zakonsku obavezu prijaviti nuspojavu na koju je upozorio pacijent.

Šezdesetih godina prošlog stoljeća lijek talidomid bio je u širokoj uporabi kao bezreceptni lijek za olakšanje tegoba u trudnoći. Četiri godine nakon što je registriran i stavljen u promet, otkriveno je da izaziva teška teratogena oštećenja kod djece čije su ga majke uzimale upravo za tegobe u trudnoći.  Rođeno je više od 10 tisuća djece s teškim malformacijama. Ta najveća tragedija izazvana farmaceutskim proizvodom u povijesti medicine, nazvana „talidomidska katastrofa“, smatra se prekretnicom u poimanju rizika povezanog s uzimanjem lijekova i načina provjere sigurnosti primjene lijeka i nuspojava. Taj tragični događaj bio je poticaj za organiziranje sustava praćenja sigurnosti lijekova kako bi se pravovremeno otkrile i time sprječile moguće tragične posljedice, tj. bio je to začetak razvoja farmakovigilancije.

Farmakovigilancija podrazumijeva sve aktivnosti vezane uz otkrivanje, procjenu, razumijevanje, prevenciju i postupanje u slučaju nastanka nuspojave lijeka kao i prikupljanje saznanja o škodljivosti njihove primjene. Važan je alat  u regulatornom procesu za lijekove, jer omogućuje nastavak procjenjivanja koristi i rizika tijekom životnog ciklusa lijeka, te potencijalno otkrivanje rijetkih i ozbiljnih nuspojava koje nisu otkrivene prije odobravanja lijeka i njegova stavljanja u promet. Spontanim prijavljivanjem sumnji na neželjene reakcije na lijekove, prikupljaju se mnoge važne sigurnosne informacije koje mogu rezultirati npr. ograničenjem u primjeni lijeka, promjenama u doziranju, pa i povlačenju lijeka s tržišta, što je važno za sigurnost bolesnika, a ponekad i za spašavanje života. Na temelju novih podataka rade se izmjene Sažetka opisa svojstava lijeka i Uputa, koje se prilažu lijeku u dijelu indikacija, doziranja, kontraindikacija, nuspojava, upozorenja ili mjera opreza. 

Otkuda se dobivaju podaci o lijekovima? Razvoj lijeka dugotrajan je, tehnički složen i skup proces u kojem sudjeluje velik broj znanstvenika i stručnjaka, a od početne ideje, sinteze, ispitivanja, do proizvodnje, kontrole i distribucije, prati ga stroga zakonska regulativa. Stoga se pronalazak novog lijeka ne događa često.   Tijekom ranog (pretkliničkog) razvoja, potencijalno korisni spojevi ispituju se na životinjama radi procjene željenih učinaka i toksičnosti. Tvari koje se pokažu djelotvornima i dobro podnošljivima, postaju kandidati za ispitivanja na ljudima. Kliničko ispitivanje prolazi nekoliko faza. Faza 1 procjenjuje podnošljivost i toksičnost za čovjeka – različite doze daju se malom broju zdravih dobrovoljaca, kako bi se utvrdila kinetika i doza pri kojoj dolazi do znakova toksičnosti. U 2. fazi procjenjuje se da li ispitivana tvar doista djeluje na ciljni poremećaj, te se određuje optimalan odnos doze i terapijskog odgovora. Faza 3 procjenjuje učinke lijeka na većim heterogenijim skupinama bolesnika (stotine do tisuće) kako bi se potvrdila pretpostavljena terapijska namjena. Cilj je provjeriti efikasnost i utvrditi učinke, dobre ili loše, koji nisu zamijećeni u ranijim fazama. Procedura od početnog razvoja do registracije lijeka i stavljanja u promet često traje i do 10 godina.

Podaci prikupljeni tijekom pred-marketinške faze, tj. do stavljanja lijeka u promet (pretklinička i klinička ispitivanja) ne mogu predvidjeti sve nuspojave koje se mogu pojaviti nakon što lijek dođe u promet. Razloga za to ima mnogo – ispitivanja na životinjama ne mogu u potpunosti predvidjeti sigurnost primjene lijeka kod ljudi, a trajanje i broj ispitanika su ograničeni… Zbog toga nije moguće uočiti sve nuspojave, nego samo one češće. Nakon registracije novog lijeka provodi se 4. faza istraživanja koja uključuju velik broj ljudi kada je lijek već u prometu. U toj se fazi posebno prate nuspojave. Postmarketinško praćenje sigurnosti primjene lijeka od posebne je važnosti za uočavanje ozbiljnih nuspojava niske učestalosti i onih koje se pojavljuju nakon dugotrajne primjene. 

Budući da su zdravstveni radnici, pa tako i ljekarnici, u svakodnevnom kontaktu s pacijentima i njihovom terapijom, imaju mogućnost od njih dobiti informaciju ili sumnju na nuspojavu lijeka. Prijavljivanje nuspojava je naša profesionalna, moralna i zakonska obaveza, čak i onda kada povezanost nuspojave i određenog lijeka nije potpuno sigurna. Neke nuspojave mogu imati slične ili iste fiziološke i patološke putove nastanka kao i različite bolesti, pa je stoga ponekad vrlo teško razlučiti nuspojavu od simptoma same bolesti. Prijaviti se trebaju sve sumnje na nuspojave, sve nuspojave, opažena povećanja u broju nuspojava na određeni lijek, nuspojave povezane s interakcijom među lijekovima, ili s predoziranjem i medikacijskim pogreškama.

U Hrvatskoj je od 2005. godine, Zakonom o lijekovima i Pravilnikom o prijavljivanju nuspojava propisano je da su zdravstveni radnici koji dolaze u kontakt s korisnicima lijekova obavezni o nuspojavama lijekova i medicinskih proizvoda obavijestiti HALMED. I sami pacijenti mogu nuspojavu koju su zamijetili osobno prijaviti Agenciji putem propisanog obrasca. Odsjek za farmakovigilanciju   zaprima, prati i izvještava o nuspojavama. Današnje poznavanje mogućih nuspojava lijekova zahvaljujemo organiziranom sustavnom prikupljanju podataka iz cijeloga svijeta i protoku informacija.

Na primjer, u 2019. godini HALMED je zaprimio ukupno 3.900 prijava sumnji na nuspojave lijekova u Republici Hrvatskoj. Najzastupljenija skupina prema ATK klasifikaciji lijekova je skupina L (lijekovi za liječenje zloćudnih bolesti i imunomodulatori), na drugom mjestu nalazi se skupina N (lijekovi koji djeluju na živčani sustav), dok se na trećem mjestu nalazi skupina J (lijekovi za liječenje sustavnih infekcija). Navedene skupine uobičajeno su bile najzastupljenije i proteklih  godina, a najčešće prijavljene nuspojave bile su mučnina, proljev, somnolencija, osip, crvenilo i glavobolja… Radi se o poznatim i očekivanim nuspojavama koje su vremenski povezane s primjenom lijeka. Javljaju se ubrzo nakon početka primjene lijeka, a najčešće nestaju nakon prestanka uzimanja. Iako se ne smatraju ozbiljnima, mogu smanjiti kvalitetu života. Posljednjih nekoliko godina zaprima se visoki broj prijava somnolencije (pretjerana pospanost) što je karakteristična nuspojava lijekova iz skupine N (lijekovi s djelovanjem na živčani sustav).

S vremenom, u širokoj uporabi nekog lijeka i uz takav sustav praćenja, može se doći do značajnih podataka o ozbiljnim ili učestalim nuspojavama, zbog kojih se lijek mora povući iz prometa. Tako su npr. povučeni cerivastatin, rofekoksib te antihistaminici astemizol i terfenadin.

I medicinski proizvodi mogu uzrokovati nuspojave, najčešće zbog greške u proizvodnji, a i neki lijekovi biljnog porijekla, najčešće zbog dodanih nedozvoljenih tvari.

Važno je znati da svaki lijek može izazvati nuspojavu, pa je procjena rizika i koristi, tj. vaganje vjerojatne koristi prema vjerojatnosti nuspojava, najvažnija  prigodom svakog propisivanja ili preporučivanja lijeka. No, iz straha od nuspojava  ne bi bilo dobro samostalno donijeti odluku o prekidu uzimanja lijeka, jer preporučeni lijek za pacijenta može biti od životne važnosti.