Infekcije mokraćnog sustava najčešće su bakterijske infekcije kod žena te jedan od najčešćih razloga posjeta obiteljskom liječniku. Kod žena se javljaju mnogo češće nego kod muškaraca. Iako je, pogotovo kod žena, uglavnom riječ o bezazlenim infekcijama, ponekad one mogu biti i simptom težih bolesti, pa i dovesti do različitih komplikacija.
Uzročnici infekcija mokraćnog sustava su bakterije koje čine fiziološku floru crijeva. Najčešći uzročnik je bakterija Escherichia coli, a rjeđe se javljaju bakterije roda Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas i druge. Bakterije preko mokraćne cijevi ulaze u mokraćni mjehur, nakon čega mogu dalje napredovati prema bubrezima. Najčešće pogađaju mokraćni mjehur i uretru.
Infekcije mokraćnog sustava (IMS) možemo podijeliti na akutnu upalu mokraćnog mjehura (cistitis), akutnu upalu bubrega (pijelonefritis), infekcije bez smetnji (asimptomatska bakteriurija), ponavljajuće infekcije i komplicirane infekcije.
Nekomplicirane mokraćne infekcije su bakterijske upale mokraćnog mjehura i pripadajućih struktura (cistitis). Pacijenti nemaju promjene na tkivima niti komorbiditete kao što su dijabetes, imunokompromitirana stanja ili trudnoća. Nekomplicirane mokraćne infekcije uzrokuju simptome kao što su učestalo mokrenje, nagli nagon na mokrenje, pritisak u donjem dijelu trbuha i otežano mokrenje.
Mokraćne infekcije javljaju se tijekom životnog vijeka kod otprilike 50% žena i kod 10% trudnica. Od toga 20-40% žena doživi ponavljajuće IMS. Kod muškaraca se svaka upala mokraćnog sustava smatra kompliciranom.
Mnogi slučajevi nekomplicirane infekcije urinarnog trakta prolaze spontano, bez lijekova, ali pacijenti traže pomoć za olakšanje simptoma. Liječenje je potrebno u slučajevima kada se procijeni da bi moglo doći do širenja upale prema gornjim mokraćnim putevima.1
Prevalencija IMS u zajednici (engl. CAUTI) je 0,7%, a glavni čimbenici rizika su dob, povijest IMS, seksualna aktivnost i dijabetes. Najčešći patogen je Escherichia coli, a rezistencije na uobičajene antibiotike uvelike ovise o geografskom položaju. Prevalencija infekcija mokraćnog sustava povezanih sa zdravstvenom skrbi na urološkim odjelima je 5,1%. Rezistencija na gotovo sve antibiotike kod IMS povezanih sa zdravstvenom skrbi (engl. HAUTI) je više od 20% te postoji značajna geografska varijacija.2
Rađene su studije na nekoliko sastojaka koji se koriste kao pomoć za prevenciju i liječenje infekcija mokraćnog sustava. Najčešće korišteni proizvodi sadrže brusnicu, medvjetku, D-manozu, probiotike, hibiskus, vitamin D, ili kombinaciju nekoliko sastojaka. Primjerice, vrlo učinkovitim pokazale su se kombinacije brusnice i laktobacila ili brusnice i propolisa.
Probiotici i IMS
Vaginalni laktobacili imaju zaštitnu ulogu – sposobni su proizvoditi antimikrobne spojeve poput mliječne kiseline i vodikovog peroksida za proizvodnju biosurfaktanta koji inhibira prianjanje uropatogena na površine te za stimulaciju nespecifičnog urođenog imunološkog sustava. Obnavljanje vaginalne flore laktobacilima pomoću probiotika učinkovita je strategija za smanjenje učestalosti infekcija mokraćnog sustava.
Kod čestog korištenja antibiotika zbog učestalih IMS, dolazi do antimikrobne rezistencije uropatogene E. coli. Osim toga, antibiotici su povezani s crijevnom i vaginalnom disbiozom, što dalje pogoduje učestalim IMS.
Studije su pokazale da su žene bez povijesti infekcija mokraćnog sustava imale vaginalnu mikrobiotu u kojoj dominiraju laktobacili, a najčešći sojevi bili su Lactobacillus crispatus, Lactobacillus jensenii i Lactobacillus iners, dok je mikrobiota pacijentica koje su patile od rekurentnih infekcija mokraćnog sustava bila razmjerno siromašna laktobacilima.7
Randomizirana, dvostrukoslijepa, placebom kontrolirana pilot studija na proizvodu koji sadrži dva soja lactobacila i ekstrakt brusnice, rađena je na 115 ispitanika. Ispitanici su tijekom 26 tjedana primali taj proizvod ili placebo dva puta na dan. Primarna krajnja točka bio je udio ispitanika s rekurentnim IMS na kraju ispitivanja. Nakon 26 tjedana, značajno manji broj žena koji je uzmao kombinaciju probiotika i brusnice doživio je rekurentnu IMS u usporedbi sa skupinom koja je uzimala placebo.
Rezultati su pokazali: veći broj ispitanika koji nisu imali IMS (90 naspram 67%; p<0,05); dulje vrijeme do prve IMS (174 naspram 90 dana; p=0,001); kraće trajanje aktivne IMS (5 naspram 12 dana; p=0,009); manji broj ispitanika kojima su bili potrebni antibiotici (3 naspram 11; p<0,05); i kraće srednje trajanje liječenja antibioticima (4 naspram 7 dana; p=0,09). Zaključeno je da je probiotik sa 2 soja laktobacila i ekstraktom brusnice bio siguran i učinkovit u prevenciji ponovljenih IMS kod odraslih žena prije menopauze. Ti nalazi podupiru potrebu za daljnjim dobro osmišljenim ispitivanjima da bi se razjasnile koristi koje se mogu postići.9
D-manoza
- manoza je prirodni šećer za koji se smatra da sprječava bakterijsku kolonizaciju urinarnog trakta. Istraživanja koja ispituju može li taj dodatak šećera smanjiti ponovnu pojavu infekcija mokraćnog sustava bila su obećavajuća. U meta-analizi kliničkih ispitivanja, konzumacija 2 grama D-manoze u prahu na dan, do 6 mjeseci, smanjilo je rizik od ponovljene IMS u usporedbi s placebom.10
D-manoza u dozi od 2 grama i više predstavlja izazov kod formulacije proizvoda, jer zauzima veliki volumen, pa je dozirni oblik najčešće vrećica s prahom. U posljednje vrijeme pojavljuju se i proizvodi s manjim dozama D-manoze, ali u kombinaciji s drugim sastojcima, npr. ekstraktom brusnice.
Medvjetka
Arctostaphylos uva-ursi (L.) poznata i kao uva ursi ili medvjetka, biljka je koja raste u hladnim klimatskim područjima. Njeno lišće tradicionalno se kuha kao čaj i koristi za poboljšanje urinarnog zdravlja. Ima antibakterijska svojstva zbog svoje glavne bioaktivne tvari – arbutina. Arbutin stvara metabolit koji se naziva hidrokinon glukuronid.
Uva ursi čaj i kapsule učinkoviti su ljekoviti oblici za dovođenje arbutina u urinarni trakt. Upotreba medvjetke obično se preporučuje kao odgovor na određenu bolest, a ne kao preventiva, te ne bi trebala trajati dulje od jednog do dva tjedna u kontinuitetu.
Doza koja se koristi za liječenje urinarnih infekcija određena je sadržajem arbutina u proizvodu. Preporučena dnevna doza je između 420-600 mg, uzeta u tri doze od 140-220 mg tijekom dana (tri puta na dan).
Prema Komisiji E iz 1998. (Njemačka) preporučena doza je čaj od 150 ml, kuhan od 3 g lista, koji se uzima četiri puta na dan. Budući da svaka doza čaja pripremljenog na taj način sadrži 100-210 mg arbutina, ukupna dnevna doza varira između 400-840 mg. Čaj treba upotrijebiti odmah nakon pripreme.
Pretpostavlja se da se arbutin dobro apsorbira iz čaja ili ekstrakta lišća nakon oralnog uzimanja, što se dokazuje na temelju eliminacije urinom (zahtijeva apsorpciju iz gastrointestinalnog trakta) s približnom bioraspoloživošću između 67,3-70,3% za glavnu bioaktivnu tvar – arbutin. Pretpostavlja se da putuje u crijeva gdje se netaknut apsorbira putem transportera glukoze. Procjenom koncentracije arbutinovih metabolita u urinu, zaključuje se da se dobro apsorbira. Nakon apsorpcije arbutin se metabolizira u hidrokinon glukuronid. On se potom razgrađuje u hidrokinon pomoću bakterija u urinarnom traktu, koje zatim akumuliraju slobodni hidrokinon. Za njega se smatra da je odgovoran za terapeutske učinke medvjetke na infekcije urinarnog trakta.
Medvjetka također sadrži korilagin koji značajno smanjuje minimalnu inhibitornu koncentraciju nekih antibiotika.12 Smatra se da bi ekstrakti lista mogli imati dodatna antibakterijska svojstva u odnosu na izolirani arbutin.
U studiji je sudjelovalo ukupno 57 žena koje su doživjele najmanje tri epizode cistitisa tijekom jedne godine. Tijekom jednog mjeseca dobivale su medvjetku u obliku tableta (po tri tablete koje su sadržavale i maslačak) te su praćene tijekom godine dana. U skupini koja je primala placebo uočena je niska pojava recidiva cistitisa (23%), a u skupini koja je primala terapiju uopće nije bilo recidiva.13
U Hrvatskoj je dozvoljena doza arbutina u dodatku prehrani 160 mg na dan. Proizvodi koji sadrže više arbutina spadaju u kategoriju lijekova.
Medvjetku osim u već spomenutim čajevima, nalazimo i kao dio mješavine u dodacima prehrani, biljnim tinkturama, ali i samostalno kao tradicionalni biljni lijek.
Kako bi se mogla očekivati njezina učinkovitost, uputno je dati prednost proizvodu koji sadrži standardiziranu količinu aktivnih tvari, 70 mg derivata hidrokinona računano kao bezvodni arbutin. Klinički je utvrđena učinkovita doza arbutina i metilarbutina od 400 mg do 800 mg aktivnih sastojaka na dan, podijeljenih u dvije ili tri doze.
Tradicionalni biljni lijek s medvjetkom namijenjen je liječenju simptoma blage ponavljajuće infekcije donjeg mokraćnog sustava kod žena, koja se manifestira peckanjem pri mokrenju i/ili učestalim mokrenjem, a nakon što liječnik isključi druga ozbiljna stanja poremećaja zdravlja.
Uvršten je i u Smjernice za samoliječenje akutnog cistitisa kod žena reprodukcijske dobi Hrvatskog društva za pelviperineologiju HLZ-a.
Brusnica u kombinaciji s propolisom
Brusnica i njena uloga u IMS već je dobro poznata. Novije studije također idu tome u prilog. Nedavni dokazi upućuju na to da je brusnica učinkovita u prevenciji infekcija mokraćnog sustava14 uglavnom zbog svojih svojstava protiv prianjanja bakterija. Proantocijanidini A-tipa (PAC-A) u brusnici pokazali su se važnim inhibitorima prianjanja fimbrija E. coli tipa I na uroepitelne stanice, i to modificiranjem oblika bakterija, potičući zaokruživanje stanica i tako smanjujući njihovu površinu prianjanja.
Propolis, smolasti materijal koji pčele proizvode miješanjem biljnih materijala s voskom i pčelinjim enzimima, tradicionalno se koristi zbog svojih antiseptičkih i lokalno anestetičkih svojstava. Također pokazuje i antimikrobno, protuupalno, antitumorsko, imunomodulatorno te antioksidativno djelovanje. Studija je pokazala da bi propolis mogao pojačati učinak PAC-a, nudeći određenu zaštitu od razmnožavanja bakterija i virulencije.15 Štoviše, nedavna studija pokazala je da suplementacija brusnice i propolisa utječe na značajno smanjenje incidencije infekcija mokraćnog sustava.16
Hibiskus
Hibiscus sabdariffa (L). je biljka vjerojatno porijeklom iz zapadne Afrike i Azije. Uzgaja se u tropskim područjima uključujući Karibe, Australiju, Brazil, Srednju Ameriku, Indiju, Afriku, SAD i Filipine.
Hibiscus sabdariffa koristi se u tradicionalnoj medicini za zdravlje mjehura i bubrega. Osušene čaške tog cvijeta koriste se za proizvodnju infuza popularno poznatog kao čaj od hibiskusa, bez kalorija i kofeina, s kiselim i antibakterijskim svojstvima za koje se smatra da štite od infekcija mokraćnog sustava. Hibiscus sabdariffa također je poznat po svojim antioksidativnim svojstvima, zahvaljujući vrlo visokom sadržaju bioflavonoida i antocijana, posebno hibiscina koji se pokazao korisnim i u prevenciji infekcija mokraćnog sustava.
Recenzija Farmaceutskog fakulteta Sveučilišta u Londonu (UCL) objavljena u časopisu Food Chemistry, ispitala je fitokemijska i farmakološka istraživanja Hibiscus sabdariffa. Nekoliko in vitro i in vivo studija pokazalo je snažno antioksidacijsko djelovanje zbog njegovog “snažnog učinka čišćenja reaktivnog kisika i slobodnih radikala”.18
Vitamin D i ponavljajuće infekcije mokraćnog sustava kod žena u menopauzi
Žene u menopauzi posebno su osjetljive na ponavljajuće IMS koje se mogu definirati kao barem 3 epizode u razdoblju od godine dana, ili 2 epizode u 6 mjeseci. Ponavljajuća IMS može biti recidiv ili ponovna infekcija. Recidiv se odnosi na IMS uzrokovane istim mikroorganizmom nakon odgovarajućeg liječenja.
Različiti antibiotici su glavna terapija za poboljšanje ponavljajućih infekcija, ali i pored toga, one i dalje pogađaju velik broj žena. Zato je potrebno istraživati alternativne oblike terapije.
Pokazalo se da su rekurentne IMS kod žena u predmenopauzi povezane s nedostatkom vitamina D.4 Naime, infekcije urinarnog trakta potiču epitelne stanice na proizvodnju katelicidina LL-37, štiteći ih od bakterijske infekcije. Vitamin D potencijalni je stimulator antimikrobnih peptida, uključujući katelicidin LL-37, u urođenom imunitetu. Nedavno su Hertting i sur.5 uočili značajno povećanje katelicidina kao odgovor na vitamin D u procesu infekcije. Prethodne studije pokazale su važnost vitamina D za urođeni imunitet u obrani od bakterijskih infekcija, uglavnom povećanjem fagocitne funkcije i neutrofilnog motiliteta. Rezultati su pokazali da nedostatak vitamina D može povećati rizik od IMS.
Potrebno je više kliničkih ispitivanja i studija da bi se utvrdili učinci dodatka vitamina D na prevenciju infekcija mokraćnog sustava. Prema nalazima sistemskog pregleda i meta-analize studija na temu IMS-a te statusa vitamina D u organizmu6, pružatelji zdravstvenih usluga trebali bi poticati javnost da slijedi smjernice za svakodnevni unos vitamina D.
Zaključak
Zbog bakterijske rezistencije, koja se javlja na antibiotsku terapiju i zbog nuspojava kontinuiranog uzimanja antimikrobnih lijekova, suplementacija kod IMS ima značajnu ulogu.
Potpuni potencijal dodataka prehrani kod IMS službeno još nije dovoljno iskorišten, pa je potreban kontinuirani rad na razvoju proizvoda i studijama koje će dokazivati njihovu učinkovitost. Tako bi se osigurala znanstvena podloga na temelju koje bi se što više dodataka prehrani moglo uvesti u službene smjernice liječenja IMS diljem svijeta. Npr. hrvatske nacionalne smjernice ISKRA – smjernice antimikrobnog liječenja i profilakse infekcija mokraćnog sustava – sadrže proizvode s brusnicom za profilaksu rekurentnih IMS. To bi trebao biti tek početak.
Literatura:
1.Bono, Michael J., et al. “Urinary Tract Infection.” StatPearls, StatPearls Publishing, 28 November 2022.
2.Tandogdu, Zafer, and Florian M E Wagenlehner. “Global epidemiology of urinary tract infections.” Current in infectious diseases vol. 29,1 (2016): 73-9. doi:10.1097/QCO.0000000000000228
3.Gupta, Varsha et al. “Recurrent urinary tract infections in women: How promising is the use of probiotics?.” Indian journal of medical microbiology vol. 35,3 (2017): 347-354. doi:10.4103/ijmm.IJMM_16_292
4.Nseir, William et al. “The association between serum levels of vitamin D and recurrent urinary tract infections in premenopausal women.” International journal of infectious diseases : IJID : official publication of the International Society for Infectious Diseases vol. 17,12 (2013): e1121-4. doi:10.1016/j.ijid.2013.06.007
5.Hertting, Olof et al. “Vitamin D induction of the human antimicrobial Peptide cathelicidin in the urinary bladder.” PloS one vol. 5,12 e15580. 14 Dec. 2010, doi:10.1371/journal.pone.0015580
6.Deng, Qi-Fei et al. “Vitamin D and Urinary Tract Infection: A Systematic Review and Meta-Analysis.” Annals of clinical and laboratory science vol. 49,1 (2019): 134-142.
7.Reid G, Bruce AW. Probiotics to prevent urinary tract infections: the rationale and evidence. World J Urol. 2006;24:28–32.
8.Parshottam Koradia, Shital Kapadia, Yamini Trivedi, Gajendrasinh Chanchu & Ashton Harper (2019) Probiotic and cranberry supplementation for preventing recurrent uncomplicated urinary tract infections in premenopausal women: a controlled pilot study, Expert Review of Anti-infective Therapy, 17:9, 733-740, DOI: 10.1080/14787210.2019.1664287
9.Parshottam Koradia, Shital Kapadia, Yamini Trivedi, Gajendrasinh Chanchu & Ashton Harper (2019) Probiotic and cranberry supplementation for preventing recurrent uncomplicated urinary tract infections in premenopausal women: a controlled pilot study, Expert Review of Anti-infective Therapy, 17:9, 733-740, DOI: 10.1080/14787210.2019.1664287
10.Lenger, Stacy M et al. “D-mannose vs other agents for recurrent urinary tract infection prevention in adult women: a systematic review and meta-analysis.” American journal of obstetrics and gynecology vol. 223,2 (2020): 265.e1-265.e13. doi:10.1016/j.ajog.2020.05.048
11.Schindler, Gernot et al. “Urinary excretion and metabolism of arbutin after oral administration of Arctostaphylos uvae ursi extract as film-coated tablets and aqueous solution in healthy humans.” Journal of clinical pharmacology vol. 42,8 (2002): 920-7. doi:10.1177/009127002401102740
12.Shimizu, M et al. “Marked potentiation of activity of beta-lactams against methicillin-resistant Staphylococcus aureus by corilagin.” Antimicrobial agents and chemotherapy vol. 45,11 (2001): 3198-201. doi:10.1128/AAC.45.11.3198-3201.2001
13.Larsson B, Jonasson A, Fianu S Prophylactic effect of UVA-E in women with recurrent cystitis: A preliminary report Curr Ther Res.(1993 Apr)
14.Howell, Amy B et al. “Dosage effect on uropathogenic Escherichia coli anti-adhesion activity in urine following consumption of cranberry powder standardized for proanthocyanidin content: a multicentric randomized double blind study.” BMC infectious diseases vol. 10 94. 14 Apr. 2010, doi:10.1186/1471-2334-10-94
15.Ahuja, S et al. “Loss of fimbrial adhesion with the addition of Vaccinum macrocarpon to the growth medium of P-fimbriated Escherichia coli.” The Journal of urology vol. 159,2 (1998): 559-62. doi:10.1016/s0022-5347(01)63983-1
16.Bruyere, F. et al. A multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the efficacy and safety of a combination of propolis and cranberry (Vaccinium macrocarpon) (DUAB®) in preventing recurrence of low urinary tract infections in women. Med Mal Infect 47, S109 (2017).
17.Chou, Shun-Ting et al. “Exploring the effect and mechanism of Hibiscus sabdariffa on urinary tract infection and experimental renal inflammation.” Journal of ethnopharmacology vol. 194 (2016): 617-625. doi:10.1016/j.jep.2016.10.059
18.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S030881461400692X
19.ISKRA guidelines on antimicrobial treatment and prophylaxis of urinary tract infections – Croatian national guidelines