Proljev izazvan primjenom antibiotika javlja se kod 5% do 35% odraslih pacijenata koji primaju antibiotike te kod 11-40% pedijatrijske populacije. Učestalost ovisi o vrsti antibiotika, zdravstvenom statusu pacijenta i izloženosti patogenima. Primjena probiotika najsnažnije je utemeljen koncept prevencije i smanjenja težine proljeva izazvanih primjenom antibiotika.
Autorica članka: prof.dr.sc. Darija Vranešić Bender, dipl.ing., Vitaminoteka, inPharma 94, studeni/prosinac 2024.
Antibiotici su jedna od najčešće propisivanih skupina lijekova širom svijeta. Dobro je poznat njihov nepovoljan učinak na ravnotežu crijevne mikrobiote, a česta posljedica tog poremećaja je proljev. Osim što predstavljaju zdravstvenu ugrozu i nelagodu za pacijenta, proljevi značajno smanjuju kvalitetu života i povećavaju izostanke s radnog mjesta. Nadalje, uslijed produženog boravka tih bolesnika u bolnici, dolazi do povećane stope obolijevanja i smrtnosti kao i povećanja troškova za zdravstveni sustav.
Proljev izazvan primjenom antibiotika (eng. Antibiotic Associated Diarrhea, AAD) javlja se kod 5% do 35% odraslih pacijenata koji primaju antibiotike, te kod 11-40% pedijatrijske populacije, a učestalost ovisi o vrsti primijenjenog antibiotika, zdravstvenom statusu pacijenta i izloženosti patogenima. Učestalost tog problema kontinuirano raste zbog povećane primjene antibiotika širokog spektra diljem svijeta. Za AAD je karakteristična akutna upala crijevne mukozne sluznice, koja se javlja unutar 3 mjeseca od primjene terapije antibioticima.
Problem pojavnosti proljeva izazvanih antibioticima nije nimalo zanemariv, a potencijalno rješenje temelji se na primjeni probiotika. To je atraktivno i na razini ušteda za zdravstveni sustav. Primjerice, u jednom radu australskih znanstvenika navodi se da AAD produžava boravak u bolnici za 3,6 do 21,3 dana. Primjena čak i najskupljeg probiotika na australskom tržištu (koja iznosi 8,6 australskih dolara) zanemariva je u odnosu na trošak dana bolničkog liječenja koji iznosi 2.128 australskih dolara.
Iako je primjena probiotika kao mjere prevencije i pomoći kod proljeva izazvanog antibioticima iznimno jeftina, jednostavna i učinkovita, kod nas još uvijek nije u rutinskoj primjeni. Relativno se često propisuje kod eradikacijske terapije za Helicobacter pylori te u pedijatrijskoj populaciji kod primjene antibiotika širokog spektra. Međutim, u brojnim se drugim situacijama zaboravlja na potencijal primjene probiotika uz antibiotik, a posebno je u tom kontekstu nezbrinut bolnički sustav, budući da probiotici nisu dostupni na listi lijekova HZZO-a.
Uslijed pojave AAD, suradljivost bolesnika za primjenu antibiotika se značajno smanjuje, te se javlja i prekomjerna primjena terapijskih opcija druge linije.
Primjena probiotika najsnažnije je utemeljen koncept prevencije i smanjenja težine proljeva izazvanih primjenom antibiotika. Različiti su mehanizmi koji mogu pridonijeti zaštitnom učinku probiotika na AAD. Poznato je da antibiotici narušavaju kompleksnu ravnotežu gastrointestinalne mikrobiote, omogućujući kolonizaciju patogenim organizmima kao što je Clostridium difficile. Vjeruje se da probiotici privremeno koloniziraju crijeva, proizvodeći baktericidne kiseline i peptide, te se takmiče za hranljive tvari i vezivanje za epitel.
Brojne bakterijske vrste iz roda Lactobacillus proizvode kratkolančane i baktericidne kiseline koje snižavaju pH u lumenu crijeva i luče egzotoksine koji inhibiraju rast patogenih bakterija te sprječavaju vezivanje enterotoksina za crijevni epitel. Probiotici, posebno vrste iz rodova Lactobacillus, Bifidobacterium i Saccharomyces, također su putem različitih mehanizama povezani s aktiviranjem urođenog i stečenog imunosnog sustava.
Proljev izazvan antibioticima
Primjena antibiotika karakterizirana je poremećajem i smanjenjem raznolikosti crijevne mikrobiote, smanjenjem koncentracije kratkolančanih karboksilnih kiselina (SCFA), nakupljanjem ugljikohidrata u lumenu crijeva te žučnih soli u kolonu, poremećajem apsorpcije vode i posljedičnim proljevom. Dobro poznati mehanizmi djelovanja probiotika pomažu i u tom slučaju – oni moduliraju sastav crijevne mikrobiote, mijenjaju metabolizam nutrijenata i žučnih soli, utječu na aktivnost epitelnih transportera i pospješuju funkciju crijevne barijere te imaju povoljno djelovanje na imunosni odgovor.
Gotovo svi antibiotici, a posebice oni koji djeluju na anaerobe, mogu uzrokovati proljev, no rizik je veći kod primjene aminopenicilina, aminopenicilina s klavulanskom kiselinom, cefalosporina i klindamicina. Rizik se također povećava kod osoba starijih od 65 godina, kod imunokompromitiranih bolesnika, u jedinici intenzivnog liječenja te kod dugotrajno hospitaliziranih bolesnika.
Općenito, skupine antibiotika koje se najčešće vežu uz pojavu proljeva su:
- makrolidi (npr. klaritromicin)
- cefalosporini (npr. cefaleksin, cefuroksim)
- fluorokinoloni (npr. ciprofloksacin, levofloksacin)
- penicilini (npr. amoksicilin, ampicilin).
Mjere koje mogu spriječiti pojavnost AAD su smanjenje upotrebe antibiotika, promjena vrste propisanog antibiotika te već spomenuta primjena probiotika. Pritom je potrebno odvojiti primjenu antibiotika od probiotika (3-4 sata) ako se koriste bakterijski sojevi probiotika. No, probiotički kvasac S. boulardii možese primjenjivati i istodobno s antibiotikom, odnosno, nije nužno vremenski razdvajati doziranje.
Primjenu probiotika poželjno je nastaviti tijekom još dva tjedna nakon primjene antibiotske terapije (Slika 1). U Tablici 1 prikazani su najistraženiji sojevi i mješavine sojeva te doze i režim doziranja za primjenu probiotika u prevenciji AAD prema smjernicama Svjetske gastroenterološke organizacije (WGO). Ti se sojevi kod pojave AAD kombiniraju s oralnim rehidracijskim solima, enterosorbentima, cinkom i drugim tvarima koje olakšavaju tegobe kod proljeva.
Što o učinkovitosti probiotika govore meta-analize?
Budući da se područje primjene probiotika u svrhu prevencije AAD istražuje već dulje od 30 godina, do danas postoji veliki broj kvalitetnih meta-analiza koje sažimaju i destiliraju dokaze o koristi njihove primjene. Primjerice, meta-analiza Goodmana i suradnika iz 2021. godine zaključuje da probiotici značajno smanjuju rizik od AAD kod odraslih, a NNT (broj pacijenata koje je potrebno liječiti da se postigne uspješna terapija) iznosi 20 pacijenata. Ti rezultati bili su dosljedni u analizama podskupina, pri čemu su veće doze bile učinkovitije od manjih, a određene vrste probiotika bile su učinkovitije od drugih.
Kao što je uobičajeno kod sustavnih pregleda, zabilježena je značajna heterogenost u dizajnu studija i populaciji ispitanika, težini bolesti, korištenim antibioticima kao i vrstama i sojevima probiotika, dozi, vremenu i trajanju primjene probiotika. Važno je napomenuti da analiza podskupine studija s niskim osnovnim rizikom nije pokazala statistički značajan učinak probiotika. Stoga se ovaj procijenjeni ukupni učinak možda ne može izravno primijeniti na kliničke situacije s inherentno nižim osnovnim rizikom od AAD. Prema GRADE kriterijima, kvaliteta dokaza uključenih u tu meta-analizu bila je umjerena, pa je stoga primjereno temeljiti kliničku praksu na tim rezultatima.
Zanimljivo je da su rezultati uputili i na značajan placebo učinak, budući da je rizik od AAD bio 31% kada su probiotici uspoređeni s placebom, ali 65% kada su uspoređeni s izostankom liječenja. Placebo učinak nije u potpunosti razumljiv, no mogao bi se pripisati očekivanjima o promjeni simptoma na neurobiološkim osnovama i osovini mozak-crijevo. Taj učinak bi se mogao dodatno istražiti u dobro osmišljenim randomiziranim kontroliranim studijama, s tri ispitivane skupine.
Sekundarni ciljevi uključivali su analize podskupina vezane uz odgovor na dozu i specifičan odgovor ovisno o vrsti probiotika. U studijama u kojima su uspoređivane različite doze iste vrste probiotika, veće doze pokazale su znatno veću korist (RR=0,54). Teško je interpretirati učinak doze budući da su četiri studije koje su uspoređivale različite doze iste vrste probiotika pokazale usporedbe različitih magnituda.
Trajanje primjene probiotika bilo je zabilježeno u većini studija (40 od 42), krećući se od 5 do 56 dana. Najčešće su probiotici primjenjivani tijekom trajanja antibiotske terapije uz još dodatnih 7 dana, ili ukupno 14 dana. Fiziološki i biološki je logično savjetovati da bi primjenu probiotika trebalo nastaviti određeno vrijeme nakon prestanka uzimanja antibiotika. To je još jedno pitanje koje vrijedi istražiti u budućim studijama. Mnoge su studije koristile mješavine vrsta i sojeva probiotika, što je otežavalo uspostavljanje nezavisnih poveznica.
Prevencija infekcije C. difficile
Iako je obično blaga i samoograničavajuća bolest, do 25% slučajeva proljeva izazvanog antibiotikom (AAD) povezano je s infekcijom bakterijom Clostridium difficile, koja se obično naziva proljevom povezanim s C. difficile (eng. Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD).
CDAD može uzrokovati pseudomembranozni kolitis i toksični megakolon, a u nekim slučajevima čak i smrt. C. difficile može se razmnožiti i uzrokovati infekciju probavnog sustava uslijed narušene ravnoteže crijevne mikrobiote ili disbioze. S obzirom na to da se radi o oportunističkoj infekciji, dostupne preventivne terapije za CDAD su ograničene u kliničkoj praksi, a sam vrh terapijskih opcija predstavlja atraktivna metoda transplantacije crijevne mikrobiote koja je odobrena isključivo za tu indikaciju.
Probiotici su mikroorganizmi koji kada se primijene u dovoljnim količinama mogu regulirati gastrointestinalni mikrookoliš oštećen pretjeranim razmnožavanjem C. difficile. Nedavne epidemiološke studije dale su preliminarni zaključak da su preventivni učinci različitih probiotičkih sojeva, uključujući Lactobacillus, Bifidobacterium i Saccharomyces, uglavnom ohrabrujući u prevenciji AAD-a i infekcije C. difficile. Međutim, još uvijek nije jasno koji je specifični probiotik najučinkovitiji. Sojevi Lactobacillus, posebno L. casei, pokazali su se djelotvornima u prevenciji CDAD-a i AAD-a.
I u ranije objavljenom Cochraneovom pregledu autori su pronašli dokaze umjerene kvalitete za značajan zaštitni učinak probiotika protiv proljeva povezanog s C. difficile (CDAD) (RR 0,40, 95% CI 0,30 do 0,52).
Iako je C. difficile najčešći infektivni organizam izoliran kod AAD, u većini slučajeva se ne pronalazi uzročnik. Analiza stolice upućuje na prisustvo C. difficile kod AAD u 25% ili manje slučajeva.
Specifičnosti djelovanja kvasca S. boulardii kod proljeva
Primjena kvasca S. boulardii dobro je dokumentirana u znanstvenoj literaturi i kliničkoj praksi, a terapijsko probiotičko djelovanje temeljeno je na dokazima u smislu učinkovitosti i sigurnosti kod više vrsta proljeva.
U kliničkim istraživanjima, S. boulardii je ispitivan za primjenu kod proljeva izazvanog antibioticima (AAD) kod djece i odraslih, kod putničkog proljeva, akutnog infektivnog proljeva kod djece i odraslih, kod infekcije i eradikacijske terapije H. pylori kod djece i odraslih, te kod infekcija s Clostridium difficile i Salmonellom typhi. Manji broj istraživanja proveden je na oboljelima od Crohnove bolesti, sindroma iritabilnog crijeva te kod proljeva uslijed HIV-infekcije.
Meta-analize upućuju na učinkovitost S. boulardii kod akutnog infektivnog proljeva kod djece, u vidu skraćenja trajanja proljeva i skraćenja inicijalne faze vodenastih stolica te skraćenja trajanja boravka u bolnici. Također, značajan je utjecaj spomenutog soja na smanjenje rizika od proljeva izazvanog antibioticima kod djece.
U odrasloj populaciji, S. boulardii ima snažne dokaze za primjenu u prevenciji proljeva izazvanog antibioticima i putničkog proljeva. Randomizirane kliničke studije upućuju i na prevenciju proljeva kod bolesnika na enteralnoj prehrani te smanjenje simptoma ili nuspojava liječenja infekcije H. pylori.
Doze i trajanje intervencije značajno su se razlikovale u istraživanjima, a kretale su se između 250 i 3.000 mg na dan (od 2×109 – 10×1010 u 250 do 500mg praha) u trajanju od 7 do 180 dana primjene. Danas su na tržištu dostupni i praškasti oblici u vrećicama i kapsulirani prah u dozama koje se kreću između 5 i 10 milijardi CFU.
Vulnerabilne skupine: djeca i osobe starije dobi
Prema pedijatrijskim smjernicama, preporučeni sojevi, doze i trajanje terapije probioticima kod proljeva povezanog s terapijom antibioticima u pedijatrijskoj populaciji su: visoke doze (≥5 milijardi CFU/dan) S. boulardii ili L. rhamnosus GG koje treba koristiti simultano uz antibiotik od početka terapije.
Zbog starije životne dobi, brojnih komorbiditeta, promjena u crijevnoj flori, učestalih hospitalizacija i opsežne primjene antibiotika, starije osobe su sklonije dijareji povezanoj s antibioticima (AAD). Analiza podskupina iz šest randomiziranih kontroliranih ispitivanja (RCT) pokazala je da probiotici primijenjeni unutar 48 sati od početka antibiotskog liječenja smanjuju prevalenciju AAD-a kod starijih osoba kao što je zaključeno u sustavnom pregledu i meta-analizi.
Pojava AAD je usko povezana s vremenom kada je započeto liječenje hospitaliziranih starijih pacijenata probioticima, a učinak se može smanjiti ako se probiotici koriste kasnije. Slični rezultati dobiveni su i u ranije provedenim studijama na populaciji osoba srednje dobi. Duže trajanje liječenja probioticima (prije i nakon terapije antibioticima) rezultira boljom prevencijom AAD-a. U nekim studijama nije pronađen učinak probiotika na prevenciju AAD-a kada su probiotici davani samo tijekom trajanja antibiotskog liječenja. Stoga je od velike važnosti povećavati svijest o režimu primjene probiotika uz antibiotik koji je prikazan na Slici 1, posebice kada je riječ o osobama starije dobi.
Zaključak
Osobe koje su na terapiji antibioticima u riziku su od pojave disbioze ili narušene ravnoteže crijevnog mikrobioma. Stoga se uz terapiju antibioticima preporučuje primjena probiotika (bakterijskih pripravaka ili kvasca S. boulardii) te fermentiranih mliječnih proizvoda koji sadrže korisne bakterije. Međutim, probiotike i fermentirane mliječne proizvode treba konzumirati nekoliko sati prije ili nakon uzimanja lijeka, osim u slučaju primjene probiotičkog kvasca S. boulardii, jer nema rizika od utjecaja antibiotika na kvasac.
Nadalje, tijekom i nakon primjene antibiotske terapije poželjno je obratiti pažnju na dovoljnu količinu vlakana u prehrani da bi se podržala adekvatna ravnoteža crijevne mikrobiote.
Literatura:
Goodman C, Keating G, Georgousopoulou E, et al. Probiotics for the prevention of antibiotic- associated diarrhoea: a systematic review and meta- analysis. BMJ Open 2021;11:e043054.
Ma Y, Yang JY, Peng X, Xiao KY, Xu Q, Wang C. Which probiotic has the best effect on preventing Clostridium difficile-associated diarrhea? A systematic review and network meta-analysis. J Dig Dis. 2020;21(2):69-80.
Mekonnen SA, Merenstein D, Fraser CM, Marco ML. Molecular mechanisms of probiotic prevention of antibiotic-associated diarrhea. Curr Opin Biotechnol. 2020;61:226-234.
Pais P, Almeida V, Yılmaz M, Teixeira MC. Saccharomyces boulardii: What Makes It Tick as Successful Probiotic? J Fungi (Basel). 2020;6(2):78.
Sen S, Mansell TJ. Yeasts as probiotics: Mechanisms, outcomes, and future potential. Fungal Genet Biol. 2020;137:103333.
Szajewska H, Berni Canani R, Domellöf M, Guarino A, Hojsak I, Indrio F, et al. Probiotics for the management of pediatric gastrointestinal disorders: position paper of the ESPGHAN Special Interest Group on Gut Microbiota and Modifications. J Pediatr Gastroenterol Nutr.2023;76(2):232–47.
Zhang L, Zeng X, Guo D, Zou Y, Gan H, Huang X. Early use of probiotics might prevent antibiotic-associated diarrhea in elderly (>65 years): a systematic review and meta-analysis. BMC Geriatr. 2022;22(1):562.