Ne postoji biološka funkcija kojoj kvalitetan noćni san ne koristi ili ne pomaže. Spavanje je nešto najučinkovitije što se može učiniti svakog dana da bi se „resetirali“ um i tijelo. Autorica članka: Ana Močić, mag.pharm., univ.spec. kliničke farmacije, inPharma 96, ožujak/travanj 2025.
Zahvaljujući mnogim novim znanstvenim spoznajama o spavanju, više ne bismo trebali postavljati pitanje čemu ono služi i je li nam san zaista potreban. San unapređuje mnoštvo različitih funkcija unutar mozga, uključujući sposobnost učenja, pamćenja te donošenja logičnih odluka i odabira. Također, osvježava psihološku otpornost da bi idućeg dana mogli sigurno i svjesno odabirati i donositi odluke koje nam, naposljetku, definiraju ne samo dan već i život.
Ako na spavanje gledamo kao na alat koji je možda najvažniji za opstanak, bilo bi dobro osvijestiti koliko je važna higijena odlaska na spavanje i sna od preporučenih osam sati na dan. Spavanje obnavlja sve funkcije imunološkog sustava, pomažući u borbi protiv infekcija i razvoja zloćudnih bolesti te preoblikuje metaboličko stanje tijela, podešavajući ravnotežu inzulina i razine glukoze u krvi. Dovoljna količina sna podupire rast zdravog mikrobioma u crijevima, za koji znamo da predstavlja temelj zdravlja. Također, optimalno vrijeme spavanja usko je povezano i sa zdravljem krvožilnog sustava, jer snižava krvni tlak i djeluje na normalan srčani ritam. Otvoreno je pitanje pridonosi li poremećen ritam spavanja komplikacijama već postojećih kroničnih bolesti?
San kao imperativ zdravlja
Spavanje se često naziva i trećim stupom dobrog zdravlja, zajedno s uravnoteženom prehranom i tjelovježbom. Možemo reći da je san i više od toga, jer neispavanost utječe na svako tkivo, organ i organski sustav. Poboljšava pamćenje, kreativnost, smanjuje prejedanje, štiti od raka i demencije, sprječava prehlade, smanjuje rizik od srčanog i moždanog udara, prevenira nastup preddijabetesa i dijabetesa, utječe na smanjenje stresa i inhibira depresivne epizode. S obzirom na dobrobiti za gotovo sve organske sustave, postavlja se pitanje je li san univerzalni lijek, štoviše, treba li njegovu važnost dodatno naglasiti svakom pacijentu ili ga čak „propisati na recept“?
Cirkadijalni ritam
Odavno je poznato da svi živi organizmi imaju unutrašnji biološki sat koji im pomaže prilagoditi se ritmu dana. Takve ciklične promjene aktivnosti nazivaju se bioritam. Najznačajniji primjer bioritma je humani cirkadijalni ritam (lat. circa – oko i diem – dan) koji traje oko 24 sata (najčešće 24 sata i 15 minuta) te je sinkroniziran s ciklusom svjetlo/tama koji je povezan sa zemljinom rotacijom. Cirkadijalni ritam podrazumijeva cikluse ekspresije gena, metabolizma i navika kreiranih unutarnjim satom koji upravlja metabolizmom lipida, kardiovaskularnom funkcijom, regulacijom apetita i homeostazom glukoze.
Poremećaj cirkadijalnog ritma dovodi do poremećaja hranjenja uzrokovanog promjenom hormona koji reguliraju apetit, promjena metabolizma glukoze i promjena raspoloženja. Također, dovodi do promjena u razini kortizola u krvi kao i koncentraciji upalnih čimbenika te se smanjuje sposobnost tijela da se obrani od bolesti. Sve to pridonosi povećanom riziku od razvoja različitih fizičkih poremećaja (kardiovaskularne bolesti, dijabetes, pretilost, karcinomi) i psihičkih poremećaja. Poremećaj cirkadijalnog ritma može biti akutan kao tijekom totalne deprivacije sna, intermitentan (npr. tijekom rada u smjeni ili jet lag) ili kroničan kao kod poremećaja spavanja.
Noćni i smjenski rad dovode do stalne izmjene faza ritma budnosti/spavanja, zbog čega nastaje poremećaj cirkadijalnog ritma, što ima negativni utjecaj na fizičko i psihičko zdravlje pojedinaca. Na cirkadijalne ritmove može se djelomično utjecati stvaranjem umjetnog ciklusa svjetlo/tama pomoću umjetnog osvjetljenja. No, s druge strane, izloženost umjetnom svjetlu inhibira sintezu melatonina, što povisuje razinu estrogena u cirkulaciji, a on pak povećava rizik od karcinoma dojke. Kod ljudi koji rade noćne smjene također je povećan rizik od razvoja dijabetesa, kardiovaskularnih bolesti te mentalnih bolesti poput anksioznosti i depresije.
Jet lag je asinkronizacija cirkadijalnog ritma, koja nastaje zbog brze promjene više vremenskih zona (tzv. transmeridijalno putovanje). To je sindrom koji se najčešće manifestira nesanicom, pretjeranom dnevnom pospanošću, razdražljivošću, smanjenim kognitivnim funkcijama, depresivnim raspoloženjem te gastrointestinalnim tegobama u danima neposredno nakon putovanja. Simptomi obično traju onoliko dana koliko je prijeđenih vremenskih zona (1 dan za svaku zonu) sve dok tijelo ne resinkronizira svoj cirkadijalni ritam. U kojoj mjeri će neka osoba osjetiti jet lag, ovisi o navikama spavanja svakog pojedinca, njegovoj fizičkoj spremi, smjeru putovanja (kad se putuje u smjeru istoka resinkronizacija je dulja, jer je duljina dana smanjena, pa tijelo ima manje vremena za prilagodbu) i broju prijeđenih vremenskih zona. Produženo putovanje unutar jedne vremenske zone neće rezultirati jet lagom, no može biti povezano s umorom koji obično traje 1-2 dana.
Imamo li svi isti ritam?
Neki ljudi vrhunac svog budnog stanja doživljavaju rano tijekom dana, a spavati im se počne rano navečer. To su tzv. jutarnji tipovi i na njih otpada 40% populacije. Drugi su večernji tipovi kojima više odgovara kasni odlazak u krevet i kasno buđenje idućeg dana, a na njih otpada oko 30% populacije. Preostalih 30% ljudi nalazi se negdje između ta dva tipa, s laganim afinitetom prema večernjem tipu. Hoće li osoba pripadati tipu ranoranioca ili noćnom tipu ponajviše ovisi o genetici, a naziva se kronotip osobe.
Koliko bismo trebali spavati?
Ljudi danas ne spavaju toliko koliko je zamislila priroda. Suvremeni stil života poremetio trenutak u kojem usnemo i broj sati koji provedemo spavajući. U svim razvijenim zemljama odrasle osobe spavaju u monofaznom obrascu, što znači samo jedan dio noći, a idealno bi bilo dvofazno spavanje koje obuhvaća 7-8 sati noćnog sna i drijemanje kao svakodnevni popodnevni odmor. Ako prihvatimo činjenicu da je dvofazno spavanje ujedno i prirodni obrazac spavanja, možemo samo pretpostaviti koliko smo sebi benefita uskratili. Istraživanja rađena u zemljama koje imaju popodnevnu siestu, pokazala su da napuštanjem te navike raste incidencija kardiovaskularnih bolesti.
Potrebe za spavanjem značajno se mijenjaju od djetinjstva do starosti, a s godinama se smanjuje učinkovitost spavanja. Za novorođenčad je karakteristično polifazno spavanje u trajanju od 16 sati na dan; djeca od 3.-5. godine spavaju otprilike 11 sati; a od 9.-10. godine 10 sati na dan. Također, mit je da starije osobe trebaju manje sna. One zapravo trebaju jednako sna koliko su trebale i u srednjoj dobi, no jednostavno ga ne mogu generirati. Generiranje sna ovisi ponajviše o fizičkim i mentalnim tegobama koje stjećemo starenjem. Najčešća tegoba – slabljenje mokraćnog mjehura – utječe na rascjepkanost sna, a time i na smanjenu učinkovitost spavanja.
Ciklusi spavanja
Iako smo svi barem jednom utvrdili da neka osoba spava samo pogledavši je, znanstvena potvrda spavanja koja se smatra zlatnim standardom zahtijeva snimanje signala korištenjem elektroda, i to aktivnosti moždanih valova, aktivnosti pokretanja očiju i aktivnosit mišića. Uočeno je da postoje razdoblja spavanja tijekom kojih se oči ispod kapaka strelovitom brzinom pomiču s jedne na drugu stranu, a prati je aktivnost moždanih valova gotovo identična onoj kod osobe koja je potpuno budna. Prije i nakon te faze aktivnog spavanja odvijaju se dulja razdoblja u kojima se jabučice umire i postaju gotovo nepomične, a prati ih i smirenje moždanih valova. Primijećeno je i da se te dvije faze noću izmjenjuju u prilično ujednačenom ritmu, uvijek ispočetka, u prosjeku svakih 90 minuta. Te faze spavanja znanstvenici su imenovali po onome što se događa unutar svake od njih, pa danas znamo za spavanje bez brzog pokretanja očiju ili NREM fazu sna (non rapid eye movement) i spavanje s brzim pokretima očiju (rapid eye movement) ili REM fazu. NREM faza spavanja dodatno je podijeljena u četiri faze, pri čemu je većim brojem označena dublja razina spavanja. Faze 3 i 4 predstavljaju najdublje faze unutar kojih je potreban veći napor potreban da bi se osobu probudilo iz njega. Također, zanimljivo je da sanjamo tijekom REM faze.
Ako odspavamo idealnih 8 sati, unutar predviđenog intervala u ciklusima od 90 minuta, tijekom noći se izmjeni pet faza spavanja. Međutim, s obzirom da je 8 sati sna u današnje vrijeme “čisti luksuz”, raspodjele navedenih faza nisu pravilne niti jednake. U prvoj polovini noći veliku većinu vremena provedemo u dubokom NREM spavanju i vrlo malo u REM fazi, a kako spavanje odmiče, dolazimo do završnog petog ciklusa koji je čista REM faza, faza prije buđenja.
Definicija nesanice
Nesanica može biti povezana s početkom spavanja, kada se teško tone u san, ili može biti povezana s održavanjem sna u kontinuitetu. Prvo ne isključuje drugo, odnosno mogu se pojaviti istovremeno. Dijagnoza nesanice postavlja se ako pacijent nije zadovoljan količinom ili kvalitetom sna, uznemiren je ili ne funkcionira tijekom dana, te ako se nesanica događa tijekom tri noći svakog tjedna i traje više od tri mjeseca. Prilikom dijagnosticiranja nesanice važno je isključiti drugi mentalni poremećaj ili medicinsko stanje koje bi moglo uzrokovati takve simptome.
Kronična nesanica je prilično česta, statistički jedna od devet osoba vjerojatno ima navedene probleme. Pretpostavlja se da je velikim dijelom izazvana genetskim naslijeđem uz utjecaj današnjeg okoliša. Okidači za nesanicu mogu biti psihološki, fizički ili medicinski, a kvaliteta sna također opada tijekom starenja. Danas je glavni uzrok nesanice psihološke prirode, odnosno kronična aktivacija simpatičkog živčanog sustava – preopterećenost, tjeskoba, nakupljeni stres…
Što se događa s fazama sna kad ne spavamo dovoljno?
Tijekom NREM faze sna uklanjaju se nepotrebne neuronske veze, a tijekom REM faze one se obnavljaju i jačaju kako bismo dan započeli mentalno i fizički sposobni.
Možemo zamisliti situaciju kada na spavanje idemo u ponoć, ali umjesto da se probudimo u 8 ujutro, probudimo se u 6. Unutar uskraćena dva sata sna gubimo puno više od evidentnih 25% količine sna. S obzirom da je najveći dio REM faze unutar druge polovice noći, takvom navikom gubimo 60-90% REM spavanja. Isto vrijedi i obrnuto, ako zaspemo u 2 sata u noći, a probudimo se u 8 ujutro – izgubljena su 2 sata NREM faze sna koja se događa u prvoj polovici noći. Uskraćivanje svake od navedenih faza implicira brojne fizičke i mentalne tegobe.
Pomanjkanje sna i kardiovaskularni sustav
Približavanjem srednjim godinama života dolazi do smanjenja zdravstvene otpornosti i pojačavanja učinka nedovoljnog spavanja na kardiovaskularni sustav. Razlog zbog kojeg je srce prvo na udaru je hipertenzija, tihi ubojica, koja prva nastupa kod smanjene količine sna. Neispavanost dodatno oštećuje arterije koje vode krv do srca, a utječe i na pojačano stvaranje plakova u krvnim žilama. U pozadini toga je proaktivacija središnjeg živčanog sustava (simpatikusa) koji u okolnostima nedovoljnog sna tijelo dovodi u stanje „bori se ili bježi“ nakon čega nastaju posljedice u vidu pojačanog minutnog srčanog volumena, visokog krvnog tlaka, aktivacije nadbubrežne žlijezde uz lučenje adrenalina i kortizola, te smanjenje lučenja hormona rasta.
Pomanjkanje sna i metabolizam
Znakovi povezanosti između neispavanosti i razine šećera u krvi pojavili su se u epidemiološkim studijama provedenim na nekoliko kontinenata. Istraživači su uočili puno više stope dijabetesa tipa 2 među pojedinicima koji su prijavili da noću spavaju manje od 6 sati. Ta je povezanost poprimila dodatne razmjere kad su se uključili i čimbenici kao što su prekomjerna tjelesna težina, alkohol, pušenje, životna dob, spol, rasa i konzumacija kofeina. Postavilo se pitanje narušava li dijabetes san, ili neispavanost narušava sposobnost tijela da regulira šećer u krvi, uzrokujući time dijabetes. Studije su pokazale da manjak sna blokira oslobađanje inzulina ili utječe na smanjeno reagiranje stanica na količinu izlučenog inzulina, odnosno nepohranjivanje visokih razina glukoze koja dovodi do hiperglikemije, dodatnog lučenja inzulina, hiperinzulinemije, a na kraju inzulinske rezistencije i preddijabetesa. Također je dokazano da nedovoljno sna utječe i na neravnotežu hormona sitosti (leptina) i hormona koji potiče osjećaj gladi (grelina). Kod debljanja povezanog s manjkom sna problem nije samo u tome koliko jedemo nego i u vrsti hrane za kojom žudimo. Rezultati istraživanja ističu da se pojačava žudnja za slatkišima, namirnicama bogatim ugljikohidratima i slanim grickalicama.
Pomanjkanje sna i imunološki sustav
U SAD-u je provedena studija na zdravim dobrovoljcima podijeljenim u dvije skupine. Prva skupina spavala je po 8 sati, a druga manje od 5 sati, nakon čega su svi bili izloženi rinovirusu. Dokazano je da je prevalencija razvoja respiratorne virusne infekcije u skupini neispavanih pojedinaca bila 50%, u odnosu na skupinu spavača (18%). Može se zaključiti da nespavanje utječe na smanjenje imunosnog odgovara čak i tijekom dužeg razdoblja, koliko je potrebno stanicama imunološkog sustava da opet postanu aktivne. Stanje imunološke deficijencije nakon tjedna, mjeseca ili više mjesci nedovoljnog sna vodi do smanjenja produkcije NK stanica, što može povećati rizik za obolijevanje od karcinoma. Pomanjkanje sna utječe na simpatički živčani sustav tako da je imunološki sustav proaktivan u duljim razdobljima, bez vraćanja u stanje ravnoteže. Takva pretjerana aktivacija simpatikusa dovodi i do razvoja upale koja nerijetko postaje kronična.
Tablica 1. S kojim komorbiditetima očekivati nesanicu?
(Izvor: Riemann D et al: European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia. Journal of Sleep Research)
| Psihijatrijske bolesti | Somatske bolesti | Neurološke bolesti | Bolesti ovisnosti |
| Depresivni poremećaj Bipolarni poremećaj Generalizirani anksiozni poremećaj Panični poremećaj PTSP Shizofrenija | KOPB Dijabetes Kronične bubrežne bolesti Maligne bolesti Reumatske bolesti Kronična bol Apneja u snu | Neurodegenerativne bolesti Cerebrovaskularne bolesti Traumatska ozljeda mozga Sindrom nemirnih nogu | Ovisnost o alkoholu, nikotinu, kofeinu, marihuani, opioidima, kokainu, amfetaminu |
Farmakoterapija nesanice
Europske smjernice za dijagnostiku i liječenje nesanice preporučuju farmakološko liječenje u slučajevima kada kognitivno bihevioralne tehnike ne pomažu ili se zbog bilo kojeg razloga ne mogu primjenjivati. Prije početka liječenja nesanice obavezno treba provesti dodatne dijagnostičke postupke da bi se, ako je to moguće, otkrio i liječio njen uzrok. U slučajevima kada terapija ne djeluje, vrlo je važno procijeniti, postoji li u podlozi neka druga somatska ili psihička bolest.
Svi psihotropni lijekovi koji imaju sedativna svojstva, mogu djelovati kao hipnotici ako se primijene u večernjim satima kada biološki ritam određuje prirodnu želju za spavanjem. Prema definiciji, svi sedativi-hipnotici, ako se primijene u dovoljno visokoj dozi, potiču spavanje. Temeljno obilježje većine lijekova iz te skupine je depresijski učinak na funkcije središnjeg živčanog (SŽS) sustava, pri čemu u malim dozama djeluju sedativno, tj. deprimiraju SŽS, rezultirajući smirenjem i pospanošću, a u većim dozama imaju hipnotički učinak, odnosno izazivaju san. To su lijekovi koji se koriste u liječenju nesanice, a olakšavaju uspavljivanje i omogućuju spavanje.
U hipnotike ubrajamo kemijski različite tvari: barbiturate, glutetimid, kloral-hidrat, metakvalon, benzodiazepinske hipnotike i parcijalne nebenzodiazepinske agoniste benzodiazepinskih receptora (zolpidem, zaleplon). Potrebni su različiti kriteriji da bi se mogla procijeniti učinkovitost pojedinog hipnotika. Prema preporuci EK za lijekove, oni obuhvaćaju: latenciju usnivanja ili latenciju stalnog spavanja, kontinuitet spavanja, duljinu spavanja (ukupno vrijeme spavanja), osjećaj okrepljujućeg spavanja i kvalitete spavanja, funkcioniranje tijekom dana i kvalitetu života. Idealan hipnotik ispunjavao bi sve navedene kriterije, što je često nemoguće, ali ispunjenje jednog od njih može dovesti do poboljšanja određenog oblika nesanice.
Mehanizam djelovanja hipnotika podrazumijeva inhibiciju sustava budnosti, aktivaciju sustava spavanja ili modulaciju ta dva sustava. Modulatori spavanja i budnosti su melatonin, adenozin i galanin. GABA i melatonin promoviraju i održavaju spavanje, dok su noradrenalin, serotonin, acetil-kolin, dopamin, histamin i oreksin aktivirajući neurotransmiteri, tj. promoviraju i održavaju budnost.
Za pacijenta je potrebno odabrati onaj lijek koji omogućava brzo usnivanje, tj. smanjuje latenciju do pojave sna i postiže dovoljno dugo trajanje spavanja, uz minimalno izraženo neraspoloženje i pospanost idućeg dana. U liječenju se primjenjuju sljedeće skupine lijekova: agonisti GABA receptora (benzodiazepini, nebenzodiazepini), antidepresivi (amitriptilin, trazodon, mirtazapin, agomelatin), melatonin, antipsihotici (olanzapin, kvetiapin), blokatori oreksinskih receptora (suvorexant, lemborexant) i antikonvulzivi (gabapentin, pregabalin).
Agonisti GABA receptora
Glavni inhibitorni neurotransmiter u središnjem živčanom sustavu je GABA (gamaaminomaslačna kiselina) koja djeluje preko dvije vrste receptora, GABAa i GABAb. Benzodiazepini su najvažnija skupina lijekova za liječenje nesanice i anksioznosti koji se propisuju i koriste vrlo često. Mogu se primijeniti intramuskularno, intravenozno, oralno, sublingvalno, intranazalno i rektalno u obliku gela. Brzina apsorpcije nakon oralne primjene ovisi o lipofilnosti lijeka. Za uklanjanje iz tijela, potrebna je njihova biotransformacija u jetri. Klasificiraju se prema poluvijeku eliminacije na kratkodjelujuće (1-12 h), srednjedugodjelujuće (12-40 h) i dugodjelujuće (40-250 h). Glavni su im učinci: anksioliza i sedacija, hipnoza, anestezija, antikonvulzivni učinci, miorelaksacija, učinci na disanje i kardiovaskularnu funkciju. Djelovanje na spavanje je sljedeće: smanjuju latenciju za uspavljivanje, produljuju trajanje non-REM faze 2, skraćuju trajanje REM faze i skraćuju trajanje faze 4 NREM sporovalnog spavanja.
Primjena benzodiazepina tijekom svake noći može rezultirati razvojem tolerancije i pritom dovesti do psihološke i fiziološke ovisnosti, jer su za jednak učinak potrebne sve veće doze lijeka. Ako se razvije tjelesna ovisnost nakon dugoročne primjene, potrebno je lijek kontinuirano primjenjivati u sve manjim dozama da bi se spriječio sindrom ustezanja. Ustezanje karakteriziraju anksioznost i nesanice te dolazi do ekscitacije SŽS-a, što može dovesti do epileptičnih konvulzija. U slučaju predoziranja, za prekid depresijskog učinka na SŽS koristi se flumazenil. On ima visok afinitet za benzodiazepinsko vezno mjesto na GABAa receptoru i djeluje kao kompetitivni antagonist, te na taj način blokira njihovo djelovanje. Primijenjen intravenski djeluje brzo, ali ima kratak poluvijek eliminacije (30-60 min.) zbog brze razgradnje u jetri, te ga je potrebno opetovano primjenjivati (zbog duljeg djelovanja benzodiazepina).
Derivati benzodiazepina registirani u RH kao hipnotici su nitrazepam, flurazepam i midazolam, dok je diazepam registriran kao anksiolitik, sedativ, miorelaksans i antikonvulziv.
Diazepam je zbog dobrog i brzog anksiolitičkog djelovanja te zbog mogućnosti uzimanja peroralno i intravenski, jedan od najpopularnijih benzodiazepina. Osim što djeluje anksiolitički, ima i sedativni, antikonvulzivni i miorelaksantni učinak. Stabilizira autonomni živčani sustav te smanjuje napetost. Učinak na spavanje ostvaruje suprimiranjem četvrtog stadija NREM spavanja. Uočeno je da prevenira noćne more kod odraslih. Ako se primijeni peroralno, zbog potpune i brze apsorpcije, kod odraslih postiže vršnu koncentraciju za 15-90 min. a kod djece nakon 15-30 min. Svrstavamo ga u benzodiazepine s umjereno dugim poluživotom (20-50 h). Ovisan je o dobi, te je kod mlađih poluživot kraći, za razliku od starijih. Od ukupne količine lijeka 97% veže se za proteine plazme. Metabolizira se u jetri pomoću CYP3A4 i CYP2C19 enzima u farmakološki aktivne tvari (dezmetildiazepam ili nordiazepam, oksazepam i temazepam) koje pokazuju anksiolitički učinak. Diazepam i njegovi metaboliti izlučuju se urinom. Trajanje liječenja treba biti što kraće, za nesanicu ne dulje od 4 tjedna. Liječenje se postupno prekida. Lijek se ne propisuje i ne primjenjuje kod preosjetljivosti na djelatnu tvar, kod miastenije gravis, sindroma apneje u snu, teške jetrene insuficijencije, kome, šoka, kod bolesnika s akutnim glaukomom, trudnica (prvo i treće tromjesečje) i dojilja. Kontraindicirana je istodobna primjena s alkoholom.
Nitrazepam ima hipnotski, sedativni i antikonvulzivni učinak, a slabije djeluje kao miorelaksans i anksiolitik. Nakon peroralne primjene brzo se resorbira s bioraspoloživošću od 80%. Vršne koncentracije u krvi nakon oralne primjene izmjerene su unutar dva sata. Hrana smanjuje njegovu koncentraciju u krvi za otprilike 30%. Za proteine plazme veže se oko 85-90% nitrazepama. Dva sata nakon primjene koncentracija u cerebrospinalnom likvoru je 8% koncentracije u plazmi. Njegovim metabolizmom u jetri uz pomoć CYP3A4 enzima nastaju brojni metaboliti koji nemaju klinički značajnu aktivnost, a izlučuju se putem bubrega. Prosječno poluvrijeme eliminacije je 24 sata. Primjenjuje se samo kod teškog poremećaja spavanja, koji uzrokuje velike smetnje i onesposobljenost bolesnika. Trajanje liječenja je od nekoliko dana do dva tjedna (najdulje 4 tjedna) u koje je uključeno razdoblje postupnog smanjivanja doze. Ne smije se primjenjivati kod preosjetljivosti na lijek, mijastenije gravis, sindroma apneje pri spavanju, kronične psihoze te za liječenje nesanice kod djece. Strogo je zabranjena konzumacija alkohola.
Midazolam je hidrosolubilni lijek koji ima sedativno, hipnotičko, anksiolitičko, miorelaksantno i antikonvulzivno djelovanje. Primjenjuje se kod poremećaja uspavljivanja u različitim vrstama nesanice, jer pospješuje ugodan osjećaj usnivanja. Apsorbira se brzo i potpuno nakon peroralne primjene (nakon 8 min.) a unutar 30 min. postiže vršnu koncentraciju. Otprilike 40% metabolizira se pri prvom prolasku kroz jetru pomoću CYP3A4 enzima. Alfahidroksimidazolam je glavni metabolit, brzo se veže za glukuronsku kiselinu i eliminira putem bubrega. Ima ultrakratko poluvrijeme eliminacije (1,5-2,5 h). Tablete se primjenjuju kod psihofiziološke nesanice (samo za kratkotrajno liječenje teških slučajeva) a injekcije se primjenjuju kao premedikacija, za uvod i održavanje anestezije, te za zbrinjavanje epileptičkog statusa. Liječenje započinje s najnižom djelotvornom dozom u trajanju od nekoliko dana do najviše 2 tjedna, te se ne smije naglo prekinuti.
Flurazepam je sedativ i hipnotik koji svojim djelovanjem omogućava normalno usnivanje, lagano buđenje, normalne snove i osjećaj svježine pri buđenju. Brzo se apsorbira nakon peroralne primjene i vršnu koncentraciju u serumu postiže za 30-60 min. Otprilike 97% lijeka vezano je za proteine plazme. Najveći dio metabolita izlučuje se preko bubrega (80%) a manji stolicom (10%). Za postizanje ravnoteže u plazmi potrebno je 2-3 dana te se tada postiže optimalan učinak. Nekoliko dana nakon prestanka uzimanja lijeka i dalje je prisutan uspavljujući učinak. Primjenjuje se kod svih vrsta nesanice za koje je karakteristično teško uspavljivanje, često ili prerano buđenje, te kod svih nesanica u sklopu akutnih i kroničnih bolesti. Lijek se dozira individualno, ovisno o ozbiljnosti simptoma, dobi i stanju bolesnika, a trajanje treba biti ograničeno na najviše 4 tjedna, s postupnim prestankom uzimanja lijeka.
Zolpidem – njegova terapijska svojstva su skraćenje vremena uspavljivanja, produljenje ukupnog vremena spavanja te smanjen broj buđenja tijekom noći. Miorelaksantni i antikonvulzivni učinci su neznatni. Apsorpcija je brza, a vršna koncentracija postiže se za 1-2 sata. Metabolizira se u jetri putem CYP3A4 uz doprinos CYP1A2 enzima. Svi metaboliti su farmakološki neaktivni i izlučuju se urinom i fecesom. Poluvrijeme eliminacije je 1,4- 2,5 sata, a trajanje djelovanja otprilike 6 sati. Koristi se u liječenju prvih epizoda nesanice. Preporučeno je samo kratkotrajno liječenje ograničeno na 2-3 tjedna.
Zaleplon je Z hipnotik za kojeg postoje brojne tvrdnje da ne dovodi do razvoja tolerancije i ovisnosti. Uzrokuje usnivanje koje se javlja 5-15 min. nakon uzimanja lijeka, ali zbog kratkog poluvijeka eliminacije nije pogodan za održavanje sna. Nakon peroralne primjene, maksimalna koncentracija postiže se za 1 sat. Zbog kratkog poluživota (1-1,5 h) nema rezidualne učinke nakon buđenja. Primjenjuje se za nesanicu kada je usnivanje primarna smetnja.
U širokoj primjeni kao hipnotici su i amitriptilin, trazodon, mirtazapin i agomelatin.
Amitriptilin je triciklički antidepresiv koji blokira histaminske i muskarinske receptore te na taj način postiže sedativno djelovanje. Prema istraživanjima, mnogi liječnici ga propisuju za liječenje nesanice, ali u niskim dozama. Smatra se da je pogodan za dugotrajnu upotrebu, jer za razliku od benzodiazepina i Z-lijekova, tolerancija i ovisnost nisu značajni problemi. S druge strane, češće su dnevna pospanost i sedacija.
Trazodon – Antidepresivni učinak objašnjava se njegovom blokadom 5-HT2 receptora dok sedativni nastaje zbog blokade histaminskih receptora. U liječenju nesanice primjenjuju se manje doze nego za liječenje depresivnih poremećaja. Utjecaj na spavanje postiže se tako da produljuje trajanje dubokih faza spavanja bez promjene duljine REM faza spavanja.
Mirtazapin – Blokadom 5-HT2 receptora izaziva sedaciju i antidepresijski učinak na pacijenta. Antagonist je histaminskih H1 receptora što pridonosi sedativnom učinku. Učinkovit je u liječenju anksiozne depresije, kod problema održavanja sna i gubitka tjelesne težine.
Agomelatin je agonist melatoninergičkih receptora (MT1 i MT2) i antagonist 5-HT2 receptora, te zbog svoga djelovanja može imati ulogu u liječenju nesanice. Pospješuje uznapredovalu fazu sna, pad tjelesne temperature i nastup djelovanja melatonina. Zbog hepatotoksičnosti se rijetko primjenjuje, a kontraindikacije su preosjetljivost na djelatnu tvar, oštećenje jetre i povišenje transaminaza 3x iznad gornje granice.
Antipsihotici
Olanzapin i kvetiapin mogu se u niskim dozama primjenjivati kao hipnotici zbog učestale nuspojave sedacije koja nastaje blokadom H1 i α1 receptora. Nove generacije antipsihotika utječu na spavanje tako da produljuju ukupno vrijeme spavanja i trajanje dubokih faza sna. Prema preporukama European Sleep Research Society, primjena antipsihotika za liječenje nesanice ne preporuča se zbog izraženih nuspojava. Općenito se ne koriste kod bolesnika s nesanicom bez psihotičnog poremećaja, ali u slučaju njihova postojanja mogu biti izuzetno korisni. Doze koje se koriste za liječenje nesanice niže su nego za liječenje psihoze.
Antikonvulzivi
Primjena gabapentina i pregabalina pokazala je dobre rezultate u terapiji nesanice, i to zbog poticanja aktivnosti GABA-e u SŽS-u. Svojim vezanjem na alfa-2-delta podjedinice kalcijevih kanala N-tipa, smanjuju aktivnost glutamata i noradrenalina. U istraživanju koje je uključivalo zdrave dobrovoljce, pacijente sa sindromom nemirnih nogu i bolesnike s kroničnom boli, dokazano je da ti lijekovi utječu na spavanje, produljujući njegovo trajanje. Preliminarni dokazi upućuju na to da su gabapentin i pregabalin korisni za liječenje nesanice povezane s boli. Pregabalin je koristan kod bolesnika s fibromijalgijom, a gabapentin može biti indiciran za bolesnike sa sindromom nemirnih nogu.
Koliko dugo primjenjivati farmakoterapiju?
Do nedavno se smatralo da liječenje nesanice treba biti kratkoročno, ne duže od dva tjedna, jer nije bila poznata kao zaseban klinički entitet već se pojavljivala kao jedan od simptoma nekog drugog poremećaja. U današnje vrijeme koncept liječenja je drugačiji, jer se nesanica promatra kao kronični poremećaj pri čemu je potrebno i dulje trajanje liječenja.
Kada je vrijeme za melatonin?
Melatonin je hormon koji luči epifiza, a njegova važna uloga je kontrola cirkadijalnog ritma. Sudjeluje u ritmu spavanja i buđenja, neuroendokrinog izlučivanja te u izmjeni tjelesne temperature. Melatonin inducira spavanje putem receptora MT1 (ima veliki afinitet za melatonin) i MT2 (mali afinitet za melatonin). To su metabotropni receptori, povezani s G proteinom, a nalaze se u retini i suprahijazmatskoj jezgri. Melatonin nastaje iz serotonina, a retina i suprahijazmatska jezgra kontroliraju brzinu i ritam njegove proizvodnje.
Tama pojačava njegovo stvaranje, dok ga jaka svjetlost inhibira. Unošenje melatonina u organizam izaziva umor, pospanost i smanjenu latenciju spavanja.
Meta-analizom 2013. godine pokazano je da melatonin smanjuje latenciju spavanja, povećava ukupno vrijeme spavanja i poboljšava ukupnu kvalitetu spavanja. U usporedbi s drugim lijekovima za liječenje nesanice ima skromnije učinke, ali zbog rijetkih nuspojava može imati važnu ulogu u terapiji. Koristi se za kratkotrajno liječenje primarne nesanice, jet lag sindroma, za poboljšanje raspoloženja i stimulaciju apetita. Mnoga istraživanja pokazala su i da inhibira rast stanica karcinoma dojke, ovarija i maternice te se može koristiti kao adjuvantna terapija.
Postoje pripravci melatonina s momentalnim i produljenim oslobađanjem.
Provedena je studija učinkovitosti melatonina s produljenim oslobađanjem kod bolesnika primarn oboljelih od nesanice, koji su bili nezadovoljni svojim spavanjem. Analizirale su se stopa zadovoljstva i nuspojave koje su se pojavile tijekom liječenja. Korišten proizvod dopušten je za upotrebu kod osoba starijih od 55 godina 1-2 sata prije spavanja. Rezultati su pokazali da je 71% pacijenata bilo zadovoljno lijekom i bez značajnijih nuspojava, a 40% osoba koje su istovremeno koristile neki drugi lijek za spavanje, mogle su smanjiti njegovu dozu.
Mnogi lijekovi mogu sniziti razinu prirodnog melatonina, npr. betablokatori, nesteroidni protuupalni lijekovi, kofein, vitamin B12, estradiol i verapamil. Nuspojave su rijetke ako se primjenjuje u propisanim dozama i ne dulje od 3 mjeseca. Ne primjenjuje se za vrijeme trudnoće i dojenja. Kontraindicirano je istovremeno uzimanje steroida. Moguće su sljedeće nuspojave: razdražljivost, nemir, nervoza, migrena, psihomotorna hiperaktivnost, suha usta, bol u trbuhu, pojačano znojenje, hiperbilirubinemija, astenija i hipertermija.
Kako pristupiti samoliječenju pacijenata s nesanicom?
Ako je primjena bezreceptnih lijekova za pomoć pri spavanju opravdana, ljekarnik treba odabrati odgovarajući lijek ili dodatak prehrani, te s pacijentom dogovoriti režim doziranja i trajanje terapije. Potrebno je objasniti moguće nuspojave, spriječiti interakcije s drugim lijekovima te interakcije s hranom, pušenjem ili alkoholom. Pacijente koji boluju od težih poremećaja spavanja kao što su noćna apneja, sindrom nemirnih nogu ili narkolepsija treba uputiti liječniku po odgovarajuću terapiju. No, i takve pacijente je potrebno savjetovati o higijeni spavanja i nefarmakološkim mjerama koje, kada se primjenjuju uz odgovarajuću farmakoterapiju, dodatno pomažu u liječenju nesanice. Pacijentima je potrebno naglasiti da potraže liječničku pomoć ako se nesanica pogorša ili nastavi nakon dva tjedna primjene bezreceptnog lijeka, zatim da ne upravljaju vozilima nakon uzimanja „tablete za spavanje“, a posebno je važno naglasiti da ne primjenjuju istovremeno više proizvoda za liječenje nesanice (receptni, bezreceptni, dodaci prehrani). Posebnu pozornost treba obratiti na trudnice.
Fitoterapija
Sposobnost biljnih ekstrakata da smanje latenciju spavanja, produlje trajanje i poboljšaju kvalitetu spavanja, istražena je u brojnim studijama. Međutim, čvrsti klinički dokazi koji podržavaju njihovu upotrebu u liječenju nesanice trenutno nedostaju, što naglašava potrebu za daljnjim istraživanjem u tom području. Studije su pokazale da biljni lijekovi korišteni za liječenje depresije, anksioznosti i nesanice mogu djelovati putem različitih mehanizama. Djelatne tvari indijskog ginsenga (ašvaganda, Withania somnifera L.), ginka (Ginkgo biloba L.) i kantariona (Hypericum perforatum L.) pokazale su utjecaj na ponovnu apsorpciju neurotransmitera kao što su norepinefrin, dopamin i serotonin. Ekstrakti valerijane (Valeriana officinalis L.) izravno reagiraju s receptorima za serotonin, a L-teanin koji nalazimo u zelenom čaju, otkriven je kao potencijalni agonist GABA-e, dopamina i serotoninskih receptora te kao inhibitor ponovne apsorpcije glutamata. Aktivne komponente lavande (Lavandula angustifolia Miller) mogu se vezati za NMDA receptore glutamata i transportere serotonina.
Neuroni koji promiču spavanje putem GABA-e predstavljaju glavni stanični cilj farmakoloških terapija za nesanicu. Izvanredan sigurnosni profil biljnih lijekova, posebno u usporedbi s farmakoterapijom za nesanicu i njihova široka prihvaćenost među pacijentima, predstavljaju snažan argument za daljnja istraživanja koja imaju za cilj preciznije definirati njihov mehanizam djelovanja i potvrditi njihovu kliničku učinkovitost u smislu specifičnih parametara spavanja.
Valerijana se tradicionalno koristi za ublažavanje stresa i nesanice. Mnoge njene kemijske sastavnice su identificirane, ali u animalnim i in vitro studijama nije dokazano koje od njih potiču spavanje. Izgledno je da je učinak rezultat sinergističkog djelovanja svih sastavnica. Mogući mehanizam djelovanja kojim izaziva sedaciju je povećanje količine inhibicijskog neurotransmitora GABA u sinaptičkim pukotinama. Naime, valerijana potiče otpuštanje GABA-e iz živčanih završetaka i blokira njen ponovni povrat u neurone. Valerijanska kiselina inhibira enzime koji razgrađuju GABA-u. Droga i ekstrakti indicirani su za spazme, pogotovo u probavnom traktu, za nervozu i nesanic, te tahikardiju. Koristi se i kod depresije te tegoba menopauze. No, klinički dokazi o djelovanju na probleme sa spavanjem, depresiju i tegobe menopauze su nedosljedni.
Kao i pasiflora, valerijana pomaže u odvikavanju od benzodiazepina. Ne smije se koristiti istovremeno sa sedativima i hipnoticima. Višestoljetna upotreba nije pokazala nijednu značajniju nuspojavu kod ljudi, neki autori preporučuju izbjegavanje u trudnoći. Studije potvrđuju sigurnost upotrebe kod zdravih odraslih osoba u kratkom razdoblju korištenja. U studijama je prijavljeno nekoliko nuspojava – glavobolja, vrtoglavica, svrbež i probavne smetnje.
Na tržištu su preparati valerijane dostupniu različitim farmaceutskim oblicima, a postoje kao kombinirani pripravci (najčešće s hmeljom, matičnjakom, pasiflorom) ili kao monopripravci.
Matičnjak, tj. esencijalno ulje matičnjaka, izrazito je anksiolitično, a djeluje i protuupalno. Indicirano je kod nesanice, histeričnih napadaja, tjeskobe, kod loše probave, te kod tahikardije uzrokovane stresom. Esencijalno ulje smatra se sigurnim, ali ga treba koristiti u vrlo malim dozama. Biljni pripravci koji sadrže matičnjak obično su u obliku čaja te otopina i tekućih oblika koji se uzimaju oralno, ali se tijekom primjene duže zadržavaju u ustima. List matičnjaka također se može pronaći i u kombinaciji s drugim biljnim tvarima.
Pasiflora, tj. pripravak od zeleni pasiflore,prema Europskoj agenciji za lijekove može se registrirati kao tradicionalni biljni lijek za ublažavanje simptoma mentalnog stresa i kao pomoć kod nesanice. Znanstvena istraživanja upućuju na to da se brojni farmakološki učinci zeleni pasiflore temelje na modulaciji GABA sustava: mijenja afinitet za receptore GABAa i GABAb te unos GABA-e. Nadalje, utvrđeno je da njene bioaktivne sastavnice ne utječu na REM fazu, već induciraju sporovalno spavanje (slow wave sleep, SWS) čime se olakšava utonuće u san. Europska znanstvena udruga za fitoterapiju (ESCOP) navodi sljedeće terapijske indikacije: napetost, nemir i razdražljivost s poteškoćama utonuća u san.
Magnezij u liječenju nesanice?
Studije su pokazale da suplementacija magnezijem može poboljšati kvalitetu spavanja. Jedna studija (Abbasi i sur., 2012) rađena na starijoj populaciji s ciljem dokazivanja učinka suplementacije magnezija na nesanicu, pokazala je pozitivne rezultate. Pacijenti su se subjektivno osjećali odmorniji, bilo im je potrebno manje vremena da usnu, trajanje sna se produžilo, a objektivnim biokemijskim pokazateljima se to i potvrdilo (povećana koncentracija melatonina i kortizola u serumu). Drugom studijom (Rondanelli i sur., 2011) pozitivnim na primarnu nesanicu pokazao se učinak kombinacije melatonina, magnezija i cinka. Pacijenti su lakše usnivali, trajanje sna im je bilo duže, kvaliteta sna veća te su se budili odmorniji.
Kod preporuke dodataka prehrani na osnovi magnezija potreban je oprez kod pacijenata koji su na terapiji bifosfonatima (magnezij im može smanjiti apsorpciju), antibioticima (tetraciklini i kinoloni mogu stvoriti netopljive komplekse s magnezijem) i diureticima (diuretici Henleove petlje i tiazidni diuretici mogu povećati eliminaciju magnezija iz organizma).
Psihološke metode u liječenju nesanice
Terapija kontrole stimulusa – glavni cilj je ograničiti količinu vremena provedenog u krevetu i ponovno povezivanje kreveta i spavaće sobe sa spavanjem. Smjernice koje je potrebno slijediti su:
– u krevet se odlazi jedino kada je pospanost izražena;
– krevet se koristi isključivo za spavanje i seksualnu aktivnost;
– krevet se napušta ako se ne može zaspati u roku od 15-20 min. a vratiti u njega može se tek kada ponovo dođe do pospanosti;
– vrijeme buđenja je fiksno bez obzira na duljinu spavanja prethodne noći;
– izbjegava se drijemanje tijekom dana.
Terapija restrikcije spavanja – sastoji se od skraćivanja količine vremena provedenog u krevetu na količinu vremena provedenog u snu. Za utvrđivanje prosječnog vremena provedenog u krevetu koriste se dnevnici spavanja koji se prate 1-2 tjedna unatrag. Postotak učinkovitosti spavanja računa se dijeljenjem prosječnog vremena spavanja s prosječnim vremenom provedenim u krevetu, te se pomnoži sa 100. Terapija je obično indicirana ako je učinkovitost manja od 85%. Primjerice, ako osoba u krevetu provodi 8 sati, a spava prosječno 5 sati, učinkovitost je 62,5%. U početku terapije preporučit će se 5 sati spavanja koje se računa od početnog odlaska u krevet, do vremena ustajanja. Ako se u narednim tjednima učinkovitost poveća iznad 90%, dopušteno vrijeme u krevetu poveća se za 15-20 min. Za istu se količinu smanjuje, ako učinkovitost padne između 80 i 90%. Promjene se rade na tjednoj bazi, dok se ne postigne optimalno trajanje spavanja.
Relaksacija – Opaženo je da pacijenti s nesanicom često tijekom noći i dana iskazuju fiziološku i mentalnu napetost. Tehnike opuštanja uključuju progresivnu mišićnu relaksaciju. Ona podrazumijeva naizmjenično napinjanje i opuštanje različitih mišićnih skupina u tijelu, tehnike dubokog dijafragmalnog disanja, biofeedback, vizualizacijske tehnike za fokusiranje na ugodne slike i postupke za zaustavljanje misli neposredno prije spavanja, sve s ciljem smanjivanja pojačane kognitivne podražljivosti. U početnom stadiju treninga potrebno je profesionalno vođenje, dok se idućih tjedana tehnike mogu provoditi samostalno, ali redovito tijekom dužeg razdoblja.
Kognitivna terapija – osmišljena je da bi se suprotstavila bazičnim vjerovanjima i stavovima o spavanju. Zabrinutost i anksioznost zbog nesanice te nerealna očekivanja o kvaliteti spavanja mogu dovesti do dodatnog poremećaja spavanja, te tako uzrokovati začarani krug. Potrebno je osvijestiti pacijenta o njegovim disfunkcionalnim mislima o spavanju.
Paradoksna intencija – cilj metode je da pacijent ne pokuša zaspati, nego da noću u krevetu ostane budan. Trudom da ostane budan, pacijent bi trebao smanjiti stres i frustracije koje su povezane s pokušajima da zaspi.
Higijena spavanja
Higijena spavanja je metoda koja predlaže različite upute s ciljem poboljšanja kvalitete spavanja. Dva su pristupa davanja uputa. Prvi se sastoji od didaktičkog pregleda svih smjernica u suradnji s pacijentom, a drugi koji se koristi češće, temelji se na procjeni trenutačne prakse higijene spavanja pacijenta te potrebnih ispravaka i prilagodbi u toj praksi.
Spavanje ovisi o dnevnom ritmu – što je dnevni ritam stabilniji, spavanje je kvalitetnije. Odlasci u krevet trebaju biti u približno isto vrijeme. Treba izbjegavati spavanje u popodnevnim satima. Prije spavanja preporuča se lagana tjelesna aktivnost, a potrebno je izbjegavati alkohol, kofein, duhan i obilne večere. Krevet treba koristiti samo za spavanje, a ne za čitanje, gledanje televizije… Prostorija treba biti namijenjena samo za spavanje. Prije spavanja ju treba prozračiti, a temperaturu održavati na 17-18 stupnjeva. Treba ugasiti svjetlo i ukloniti sve zvukove na koje se može utjecati. Ne preporuča se dugo ostati budan u krevetu, a ako se ne zaspi tijekom 30 min. treba ustati i obaviti neku aktivnost.
Epidemiološkim i eksperimentalnim istraživanjima pokazala se povezanost između pridržavanja tih preporuka i održavanja noćnog sna, ali izravni učinci pojedinačnih preporuka za spavanje uglavnom su ostali neprovjereni u općoj populaciji. U svakom slučaju, edukacija o higijeni spavanja može poslužiti za postizanje boljeg sna i zdravlja stanovništva.
Literatura:
1. Ambardekar, N. (2017). Sleep Problems: Diagnosis and Treatments Explained. Preuzeto s https://www.webmd.com/sleep-disorders/guide/understanding-sleep-problems-treatment#2 (https://www.webmd.com/sleep-disorders/guide/understanding-sleep-problems-treatment#2)
2. Atkin, T., Comai, S., & Gobbi, G. (2018). Drugs for Insomnia Beyond Benzodiazepines: Pharmacology, Clinical Applications and Discovery. Pharmacological Reviews, 70(2), 197-245.
3. Banić, M. (2017). Nesanica. U: M. Bonevski, K. Kujundžić, L. Mandić, & M. Radošević (Eds.), Priručnik za samoliječenje (str. 315-322). Zagreb: Tiskara Zelina.
4. Barateau, L., Lopez, R., & Dauvilliers, Y. (2016). Treatment Options for Narcolepsy. CNS Drugs, 30(5), 369-379.
5. Barkin, R. L. (2007). Zolpidem extended-release: A single insomnia treatment option for sleep induction and sleep maintenance symptoms. American Journal of Therapeutics, 14(3), 299-305.
6. Baza lijekova. Preuzeto s http://www.halmed.hr/Lijekovi/Baza-lijekova/ (http://www.halmed.hr/Lijekovi/Baza-lijekova/)
7. Begić, D. (2017). Poremećaji spavanja i njihovo liječenje. Medicus, 209-214.
8. Benković, A. (2019). Liječenje poremećaja spavanja. Diplomski rad, Medicinski fakultet Zagreb.
9. Rašperger, S. (2018). Reprogramiranje cirkadijalnog ritma. Diplomski rad, Medicinski fakultet Zagreb.
10. Štefić, A. (2018). Liječenje nesanice u obiteljskoj medicini. Diplomski rad, Medicinski fakultet Rijeka.
11. Goodie, J. L., & Hunter, C. L. (2014). Practical guidance for targeting insomnia in primary care settings. Cognitive and Behavioral Practice, 21, 261-268.
12. Morin, C. M., & Jarrin, D. C. (2013). Epidemiology of insomnia: Prevalence, course, risk factors, and public health burden. Sleep Medicine Clinics, 8(3), 281-297.
13. Wade, A. G. (2010). The societal costs of insomnia. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 20(7), 1-18.
14. Grandner, M. A., Alfonso-Miller, P., Fernandez-Mendoza, J., Shetty, S., Shenoy, S., & Combs, D. (2016). Sleep: Important considerations for the prevention of cardiovascular disease. Current Opinion in Cardiology, 31(5), 551-565.
15. Osmann, I. (2021). Biljni anksiolitici u ljekarničkoj praksi. Specijalistički rad, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb.
16. Majstorović, M. (2018). Mogućnosti liječenja poremećaja spavanja. Diplomski rad, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb.