Vaginalna flora je iznimno dinamičan, promjenama podložan eko sustav, u direktnoj korelaciji s cijelim nizom čimbenika: prehranom i unosom tekućine, fizičkom aktivnošću, izloženošću bolestima, stresu i nikotinu, hormonskom statusu, etničkom i geografskom porijeklu, trudnoćom i porodom, unosom farmakoloških pripravaka, spolnom aktivnošću i higijenskim mjerama.
Autorica članka: doc.prim.dr.sc. Ulla Marton, dr.med., spec. ginekologije i porodiljstva, Poliklinika za ginekologiju i porodiljstvo “dr. Marton”, inPharma 92
Indirekno ogledalo vaginalnog zdravlja je njegov produkt – vaginalni iscjedak. Zamjećuje ga, ocjenjuje i njegove promjene uočava svaka žena, jer je lakmus ženskog vaginalnog zdravlja. Promjene njegove konzistencije, boje i mirisa prvi su znakovi narušene vaginalne flore. Upravo su oni posredni odraz zdravlja vaginalne flore. Te su promjene pokazatelji cijelog niza odstupanja od ne samo ginekološkog zdravlja, već i indirektni pokazatelj mogućih zbivanja koja upućuju na niz zdravstvenih promjena.
Važnost održavanja stabilnosti vaginalnog mikrobioma prepoznata je tijekom niza provedenih istraživanja o ulozi ljudskog mikrobioma, koje je potaknuo Američki nacionalni institut za zdravlje (NIH) 2008. godine, razvojem projekta „The Human Microbiome Project“. Istraživačka aktivnost u tom projektu temeljila se na kultivaciji različitih populacija mikroorganizama metodama sekvecioniranja.
Važnost izučavanja uloge ljudskog mikrobioma temelji se na spoznaji da on zauzima 1-3% tjelesne težine čovjeka te se stoga naziva sekundarnim ljudskim genomom. Ljudsko tijelo sadrži 10 puta više mikroorganizama nego stanica, pa možemo govoriti o složenim i karakterističnim zajednicama prisutnim u različitim dijelovima tijela (mikrobiom usne šupljine, mikrobiom crijeva, mikrobiom rodnice ili mikrobiom kože). U projektu ljudskog mikrobioma rabe se ponajprije metode za karakterizaciju, koje ne zahtijevaju kultivaciju, kao što su metagenomika (za dobivanje širokog uvida u genetiku jedne mikrobne zajednice) i opsežno sekvencioniranje cijelog genoma (čime se otkrivaju detaljne informacije o pojedinim aspektima individualnih bakterijskih vrsta).
Složenost ljudskog organizma prvenstveno je prilagođena njegovoj zaštiti, pa upravo iz tog kuta moramo sagledati i vaginalnu mikrofloru koja predstavlja prirodni put zaštite, ne samo vagine već i cijelog spolnog sustava žene, od mogućih štetnih posljedica koje mogu prouzročiti patogeni mikroorganizmi i njihovi produkti.
Razdoblje trudnoće je vrijeme rasta u „sterilnom okruženju“, a tijekom poroda i unutar sljedećih 48 sati započinje naseljavanje vagine i probavnog sustava (od usne šupljine do analnog otvora) mikroorganizmima (streptokoki, stafilokoki, korinebakterije, E. coli, enterokoki i Doderlainovi bacili / laktobacili) koji čine normalnu floru, odnosno humani mikrobiom. On nastaje kolonizacijom tijekom prolaska djeteta kroz porođajni kanal i apsorpcijom mikroorganizama s kože majke neposredno nakon poroda.
Upravo se odnos mikrobioma i domaćina kreće u smjeru obostrane dobrobiti – čimbenici flore dobivaju nutrijente dok domaćin izgrađuje imunosni odgovor, stabilan milje i zaštitu. Sastav vaginalne flore nastaje kao rezultat interakcije hormonalnog statusa žene, patogena i genotipa žene s kojim su u izravnoj vezi epitelne stanice vagine, lučenje protuupalnih stanica, citokina i manoza vezujućeg proteina.
Vaginalna flora je iznimno dinamičan, promjenama podložan eko sustav u direktnoj korelaciji s cijelim nizom čimbenika: nutrijentima koje unosimo u tijelo, fizičkom aktivnošću, izloženosti stresu, hormonskom statusu, etničkom porijeklu, podneblju u kojem živimo, tijeku trudnoće, modalitetom poroda, unosom farmakoloških pripravaka, tekućine, izloženosti nikotinu. U korelaciji je i s bolestima, ali i u direktnoj korelaciji sa spolnom aktivnošću, mikrobiotom spolnog partnera, dijetetskim i higijenskim mjerama. Bilježimo i dinamičku promjenu vaginalne flore unutar menstruacijskog ciklusa kao izravnu korelaciju s hormonskom produkcijom, odnosno odrazom biološke dobi žene.
Naseljavanje aerobnih laktobacila od iznimne je važnosti, jer svojim djelovanjem potiču stvaranje glikogena, odnosno glukoze koja se razgrađuje do mliječne kiseline i druge organske mliječne kiseline. Kao rezultat nastaje kiseli milje vagine (pH 3,5-4,5) koji sprječava kolonizaciju drugim patogenim mikroorganizmima.
Laktobacili se već dugo smatraju dominantnom bakterijom rodnice s važnom protektivnom ulogom, iako na temelju rezultata provedenih istraživanja još nisu posve poznati specifični mehanizmi djelovanja na ograničavanje rasta stranih mikroorganizama te način na koji sudjeluju u očuvanju svoje mikrookoline. Smatra se da laktobacili razgradnjom ugljikohidrata dovode do nakupljanja mliječne kiseline te do posljedičnog snižavanja pH vrijednosti rodnice na obrambenu razinu (nižu od 4,5).
Bakterijska vaginoza definira se kao stanje u kojem dolazi do narušavanja ravnoteže vaginalne flore. Dominacija različitih bakterijskih vrsta roda Lactobacillus u ekosustavu rodnice zamjenjuje se velikim brojem striktnih i fakultativnih anaerobnih bakterija, uključujući uzročnike kao što su Gardnerella vaginalis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Mobiluncus spp., Prevotella spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp. te brojnim drugim anaerobnim kokama i štapićima.
Iznimnim tehnološkim napretkom molekularne dijagnostike i analizom slijeda gena za 16S rRNA, identificiran je velik broj vrsta koje se ne mogu kultivirati u laboratoriju. Molekularnim istraživanjima dokazano je da su Atopobium vaginae, Megasphaera, Eggerthella-like bakterije te tri novoopisana člana reda Clostridiales, vrlo specifični za bakterijsku vaginozu. Ni danas još nije posve poznato je li za pojavu i nastajanje kliničke slike vaginalne disbioze odgovoran samo jedan uzročnik ili je nužno međudjelovanje složene bakterijske zajednice.
Normalan iscjedak vagine je bijel i bez mirisa, a čine ga odbačene stanice vagine i grlića maternice pomiješane s cervikalnom sluzi te elektroliti. Obim i izgled u izravnoj su korelaciji s dinamikom estrogena i progesterona tijekom ciklusa, pa se količina i konzistencija mijenjaju od oskudno bjelkastog iscjetka početkom ciklusa; preko viskoznog, obilnog i rastezljivog iscjetka tijekom ovulacijskog razdoblja, kao odraz vršnog estrogenskog rasta; do gušćeg bjelkastog iscjetka bez mirisa, u drugoj fazi ciklusa pod utjecajem progesterona. Obim, odnosno količina vaginalnog iscjetka povećava se približavanjem razdoblja ovulacije. Ulaskom u razdoblje vršnosti progesterona (druga faza menstruacijskog ciklusa) njegova konzistencija postaje gušća i suhlja.
Obim iscjetka može biti posve različit od žene do žene. Praćenjem njegove dinamike jasno možemo ocijeniti dane ciklusa, razdoblje plodnosti, ali i indirektno stanje hormonalnog statusa. Upravo su nedostatak estrogena i progesterona razlog oskudnog iscjetka u razdoblju predpuberteta i ulaskom u drugu hormonsku tranziciju – razdoblju perimenopauze i postmenopauze.
Životni stil (način prehrane, tjelesna aktivnost), stres, menstrualna krvarenja, trudnoća i porođaj, korištenje antibiotika, kontraceptiva, kronične bolesti, koegzistentne bolesti (dijabetes, autoimune bolesti), operativni zahvati, učestale urinarne infekcije, učestala promjena partnera i dinamični spolni odnosi mogu uzrokovati promjene vaginalne stabilnosti. Poznavanjem navedenih čimbenika i proaktivnim djelovanjem mogu se spriječiti promjene vaginalne flore te pojavnost vaginalnih infekcija.
Najčešći izbor u antibiotskoj terapiji su beta-laktamski antibiotici (penicilin i cefalosporini) koji zbog utjecaja na laktobacile destabiliziraju vaginalnu i crijevnu floru. Preventivna upotreba oralnih i vaginalnih probiotka (L. rhamnosus GR1 i L. reuteri) uz lokalnu preventivnu antimikoznu terapiju tijekom korištenja antibiotika, omogućuju održavanje stabilnosti vaginalnog miljea, a time i sprječavanje kolonizacije vagine gljivicama koje za posljedicu mogu imati iznimno neugodnu i iritantnu infekciju vagine i stidnice. Da bi uspješnost liječenja bila bolja, od iznimne je važnosti istodobno obnavljanje vaginalne flore s ciljem prevencije povrata infekcije i sprječavanja superinfekcije gljivičnom infekcijom.
Za obnovu treba odabrati terapiju koja će smanjiti broj patogenih mikroorganizama, a potaknuti rast laktobacila, pa je primjena oralnih i vaginalnih probiotika iznimno važna i tijekom provođenja terapije s ciljem obnavljanja i reparacije vaginalne flore i flore crijeva (jedan od rezervoara mikroorganizama).
Vaginalna flora je u direktnoj korelaciji sa stanjem crijevne mikrobiote. Anatomija ženskog tijela, blizina izlaznog analnog otvora i mukoze vaginalne sluznice kao i mokraćovodne cijevi omogućuju kolonizaciju sluznice vagine i sluznica mokraćovodnog sustava tijekom kratkog vremenskog razdoblja. Održavanje higijene intimnog područja redovitim mijenjanjem higijenskih uložaka i tampona tijekom menstrualnog krvarenja i babinja te korištenje pamučnih gaćica, pozitivno djeluje na održavanje stabilnosti vaginalne flore. Održavanju i stabilnosti znatno mogu pridonijeti i uravnotežena prehrana, vitamini A, E i D te selen, izbjegavanje rafiniranog šećera, brašna i velike količine mliječnih proizvoda, i to naročito kod žena s narušenom ravnotežom metabolizma glukoze (koja je pak često udružena s autoimunim bolestima i hormonskim neregularnostima – poremećajem rada štitnjače, hipo/hipertireozom, sa ili bez Hashimoto tireoditisa; perimenopauzom; sindromom policističnih jajnika). Izloženost stresu također uzrokuje pad lokalne stanične imunosti i neravnotežu vaginalne flore.
Žene koje pate od rekurentnih urinarnih infekcija redovito imaju i poremećenu vaginalnu floru, što uzrokuje znatan pad kvalitete života zbog brzog povrata infekcije, nemogućnosti urednog spolnog života, čestih tegoba mokrenja i posljedične upale vagine. Narušena vaginalna flora i neprimjereno liječeni spolni partner rezervoar su patogenih mikroorganizama za povrat urinarne infekcije.
Dijagnoza bakterijske vaginoze postavlja se na temelju kliničkih kriterija ili preparata obojenih po Gramu. Klasična metoda bodovanja po Nugentu otkriva koliko je u uzorku prisutno Gram-pozitivnih štapića (laktobacili), Gram-negativnih i Gram-varijabilnih štapića i koka (G. vaginalis, Peptostreptococcus, Porphyromonas, Prevotella) te zakrivljenih Gram-negativnih štapića (Mobiluncus). Osim ocjene količine i vrste prisutnih bakterija, može se procijeniti i broj polimorfonuklearnih stanica, gljivičnih spora i hifa te spermatozoida.
Inicijalne simptome vaginalne disbioze koja prerasta u kliničku sliku bakterijske vaginoze karakteriziraju specifično promijenjen miris vaginalnog iscjetka, uz prisustvo dispareunije (bolni odnosi), nelagode i osjećaja naglašenog žarenja nerijetko upravo nakon spolnog odnosa, budući da alkalna sjemena tekućina potiče otpuštanje hlapljivih amina. Usprkos dramatičnim kliničkim nalazima mora se uzeti u obzir da je gotovo 50% žena s visokim Nugentovim skorom potpuno asimptomatsko, ali, zbog sastava mikrobioma rodnice, i dalje pod povećanim rizikom od prijenosa infekcija te mogućeg razvoja niza kliničkih posljedica. Te pacijentice imaju tanki, ali profuzni sivobijeli iscjedak čija je pH vrijednost veća od 4,5, uz prisustvo karakterističnog neugodnog mirisa “po ribi” (posebice nakon dodatka 10% kalijeva hidroksida) te su tijekom mikroskopiranja vidljive “clue cells” ili stanice “ključne za dijagnozu” (vaginalne epitelne stanice s nepravilnim rubovima zbog velikog broja adherentnih bakterija). Postoje dokazi da žene s reduciranim brojem laktobacila u preparatima po Gramu imaju 15,8 puta veći broj kopija HIV-1 RNK u endocerviksu nego žene s normalnom razinom tih bakterija.
Prema nizu provedenih istraživanja utvrđena je povezanost između bakterijske vaginoze i infekcije HPV-om. Kod žena s bakterijskom vaginozom dolazi do smanjenja razine sekretornog leukocitnog inhibitora proteaze (SLPI) koji u in vitro uvjetima može blokirati infekciju HIV-om i HPV-om. Ulogu bi mogli igrati i enzimi koji razgrađuju mucin (poput sijalidaza) preko uništavanja zaštitne sluznične barijere. Na taj način dolazi do povećane susceptibilnosti za infekciju HPV-om te olakšane adherencije, invazije i posljedične ugradnje virusnih onkogena u genom stanica prisutnih u transformacijskoj zoni. Moguće je i da bakterijska vaginoza djeluje kao kofaktor uključen u primoinfekciju i reaktivaciju infekcije HPV-om putem utjecaja na imunosnu ravnotežu unutar tkiva vrata maternice (ponajviše zbog promjena u produkciji citokina interleukina 1ß i interleukina).
Kod postavljanja sumnje na bakterijsku vaginozu, ovisno o kliničkom nalazu, iznimno je važna istodobna odgovarajuća antimikrobna terapija oba/svih spolnih partnera, uz temeljitu mikrobiološku obradu genitalnog područja i urinarnog trakta (ciljno uzimanje obrisaka svih partnera, mikrobiološka analiza urina uz mikrobiološku evaluaciju ejakulata).
Preventivno djelovanje ima potvrđen izniman klinički značaj, i to u vidu načina života i pravovremenog uvođenja profilaktičke terapije s ciljem prevencije neravnoteže vaginalne flore i sprječavanja povrata vaginalne i urinarne infekcije. Proaktivno djelovanje s ciljem očuvanja ravnoteže vagine i urinarnog trakta omogućuju adekvatan unos tekućine, mokrenje prije i nakon odnosa, dugoročno korištenje lokalne i oralne probiotske terapije te uvođenje šećernog monomera iz niza ugljikohidrata aldoheksoza (C2-epimer glukoze) kao dugoročne profilaktične terapije s ciljem prevencije povrata urinarne infekcije.
Estrogenska lokalna terapija kod žena s narušenom razinom estrogena uvodi se s ciljem poticanja razvoja laktobacila i stvaranja urednog vaginalnog miljea. Korištenje kondoma uvodi se s ciljem prevencije nove kolonizacije vagine patogenim mikroorganizmima, bez obzira na dob pacijentice.
Promjena spolnog partnera uzrokuje prilagodbu vagine na novi mikrobiološki milje. Različite spolne navike pojedinih spolnih partnera kao i neodgovorno spolno ponašanje mogu uzrokovati niz promjena s različitim kliničkim sekvelama (akutnim i kroničnim posljedicama: kronični cervicitis; ascenziju mikroorganizama prema gornjim dijelovima genitalnog trakta s posljedičnim endometritisom salpingitisom, adneksitisom i mogućim PID-om; nemogućnost zanošenja ili iznošenja trudnoća; patološko sjelo trudnoće; gubitak ranih i kasnih trudnoća).
Zaključak
Ako dođe do biološke neravnoteže, odnosno infekcije spolno prenosivim bolestima, vaginalni iscjedak mijenja svoju boju, miris i konzistenciju. Mijenja se od obilnog vodenastog iscjetka neugodnog mirisa do grudičastog bjelkastožućkastog i zelenkastog iscjetka; spolni odnosi postaju bolni i neugodni; moguća je pojava svrbeža, bolnosti i otečenosti. Zato je od dugoročne zdravstvene važnosti provođenje ciljane terapije svih spolnih partnera uz prevenciju neravnoteže vaginalne flore.
Uvijek treba imati na umu da očuvanje intimnog zdravlja za posljedicu ima održavanje ravnoteže cijelog spolnog sustava, ali i cjelokupne zdravstvene ravnoteže te zdravstvenog stanja partnera.
Literatura:
The NIH HMP working group, Peterson J, Garges S i sur. The NIH Human Microbiome Project, Genome Research 2009,19:2317-23.
Hillier SL, Holmes KK, Marrazzo JM. Bacterial vaginosis. U: Holmes K i sur. Sexually Transmitted Diseases. New York, USA: McGraw-Hill, Health Professions Division 2008:737-68.
Verhelst R, Verstraelen H, Claeys G i sur. Cloning of 16S rRNA genes amplified from normal and disturbed vaginal microflora suggests a strong association between Atopobium vaginae, Gardnerella vaginalis and bacterial vaginosis. BMC Microbiology 2004,4:16.
Ravel J, Gajer P, Abdo Z i sur. Vaginal microbiome of reproductive-age women. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 2011,108:4680-7.
France M, Alizadeh M, Brown S, Ma B, Ravel J. Towards a deeper understanding of the vaginal microbiota. Nat Microbiol. 2022 Mar; 7(3): 367–378.